8 月 10 日，總部位於麻薩諸塞州的微生態製藥公司 Seres Therapeutics 披露了其口服微生物藥物 SER-109 用於治療復發性艱難梭菌感染（CDI）的 III 期臨床試驗的數據。與安慰劑相比，在接受藥物治療後八周內，患者的復發率降低 30.2%，復發風險降低 73%（HR=0.27）。
這一消息對於股價持續低迷的 Seres 而言，無疑起到了關鍵作用。截至 8 月 10 日盤後，Seres Therapeutics 股價上漲 389.22%，收盤價達 22.70 美元，創下近三年多以來的新高。不過，目前的股價仍沒有恢復到歷史峰值。
圖丨 Seres 股價變動（來源：Yahoo）
生輝就這一事件採訪了國內專注於微生態製藥的初創公司——未知君的創始人譚驗。他預測，「按照目前情況，（SER-109）最快的話明年應該能夠拿到 BLA 的批准，具體上市時間可能跟他們商業化 GMP 生產車間的建設時間有關，我預計最快明年晚些時候或者後年早些時候能夠正式上市。」
III 期數據喜人，將積極推進上市
在最新的 III 期臨床試驗中， SER-109 達到了主要終點。
臨床 III 期研究（ECOSPOR III ）是一項多中心、隨機、安慰劑對照的研究，共招募了 182 例復發性艱難梭菌感染患者。所有患者均使用標準抗生素，一半的患者口服 SER-109，一半的患者使用安慰劑。在 SER-109 組中，僅有 11.1% 的患者復發，而安慰劑組中的這一數據為 41.3%，具有統計學意義；如果將 ECOSPOR III 研究的復發率轉化為持續的臨床有效率，SER-109 組為 88.9%，而安慰劑組為 58.7%；此外，在該臨床試驗中，SER-109 組安全結果良好，與安慰劑組無明顯差異。
在之前的討論中，FDA 表示，ECOSPOR III 期的主要終點必須達到相對風險的 95% 置信區間上界低於 0.833，才能支持 Seres Therapeutics 公司在該研究的基礎上提交 BLA（生物製品上市申請）。III 臨床試驗的療效結果相對風險為 0.27（95%CI=0.15-0.51），低於之前與 FDA 協商的統計閾值，達到允許該臨床試驗提交 BLA 的療效要求。不過，本次公開的數據中僅包含 182 例艱難梭菌感染復發患者，而 FDA 先前已經指出，需要至少 300 名患者才能支持 BLA 的提交。
Seres 方面已經表示，將與 FDA 進行進一步的接洽，以討論 SER-109 的 BLA 提交。「鑑於 ECOSPOR III 中觀察到的良好療效和安全性結果，先前 SER-109 臨床研究中觀察到的安全性結果，以及復發性艱難梭菌感染患者尚無良好治療手段的現實需求，我們計劃與 FDA 討論安全性數據，要求進行 BLA 備案。」同時，Seres 已經著手進行商業化方面的準備。
好事多磨，III 期臨床數據將 Seres 從死亡邊緣拉了回來，但未來這款藥物是否能快速上市，還存在不確定性。
此外，Seres 在復發性艱難梭菌感染上，還面臨著廣泛的市場競爭。全球有 86 項臨床研究都針對這一適應症展開，治療手段可大致分為抗生素和微生物組療法（包括糞菌移植）。在微生物組療法領域，Seres 需要面對的其中一個強有力競爭對手是 Rebiotix 公司研發的 RBX2660，這款藥物基於糞菌移植技術，用於艱難梭菌感染的防治，目前處於臨床 III 期，同樣也獲得了 FDA 授予的 「突破性療法」 認證；此外，Finch Therapeutics、NuBiyota、Vedanta Biosciences 也都在從事類似研究，且進入了臨床階段。
1 年內融資 3 次，雀巢 19 億美元重金投入
艱難梭菌是美國最棘手的抗生素耐藥性細菌之一，每年僅在美國就造成超過兩萬人死亡。最常見的治療方法是萬古黴素和甲硝唑，但這兩種藥物療效有限。事實上，感染過艱難梭菌的患者此後復發率極高，首次復發感染的風險大約是 25%，二次復發風險為 40%，其中超過 60% 的患者經歷了兩次及以上的復發。而且，雖然抗生素可以治療急性感染，但也會使腸道菌群失調惡化，使患者更容易復發感染，形成惡性循環。
美國 FDA 已經將艱難梭菌感染指定為孤兒藥適應症，預示了巨大的潛在市場。
2007 年底，美國國立衛生研究院（NIH）宣布將投入 1 億 1500 萬美元正式啟動醞釀了兩年之久的「人類微生物組計劃」（HMP），旨在收集跟人體相關的所有微生物，探討微生物群落的豐度對人體的影響，從而幫助了解其在人類健康和疾病中的作用。人類微生物組計劃開始後，不同國家、不同組織也陸續開展了微生物組研究。
科學的突破，是 Seres 崛起的背景。
2010 年，Seres 的前身 「Newco LS21」 由 Flagship Venture labs 年成立，聯合創始人是 Noubar Afeyan 和 David Berry。從成立之初，這家公司就確立了 「通過對體內微生物組的調節來治癒頑疾」 的目標。後來，在 2011 年 10 月，Newco LS21 改名為 Seres Health，其中 Seres 是 Sere 一詞的複數形式，表示經歷演替的生態群落順序。2015 年 IPO 前，Seres Health 又更名為 Seres Therapeutics。
Noubar Afeyan 和 David Berry 都來自美國生命科學孵化器 Flagship Pioneering，從誕生之初，Seres 就 「身披」Flagship Pioneering 的光環，這從後來幾輪融資的投資方也可見端倪。自 2012 年從 Flagship Venture labs 「畢業」 後，Seres 獲得了累計至少超過 1.2 億美元的融資。
圖丨 Seres 過往融資事件（來源：生輝根據公開信息整理）
Seres 受到投資人高度關注，不僅僅是因為出身「豪門」，也不僅僅是因為踩在了微生態製藥的風口上。它擁有一個微生物藥發現和藥物設計平臺，利用這一平臺，Seres 將大量疾病患者數據與健康個體進行比較，以確定關鍵的微生物和功能通路，這些關鍵的微生物的缺失或過剩可能會導致某一種特殊形式的菌群失調。在此基礎之上，通過對微生物群落的調節，就可能達到治療特定疾病的作用，儘管這種療法的作用機制尚不明確。
圖丨 Seres 研發管線（來源：公司官網）
SER-109 也正是這樣被發現的。它是一種口服給藥的膠囊，內含從經過篩選的健康人供體中獲得的 50 種厚壁菌門細菌的孢子。這種藥物可能的作用機制是通過改變菌群組成，提高菌群產生的膽汁酸含量，從而抑制艱難梭菌的生長。
Seres 方面反覆申明，SER-109 與糞便微生物菌群移植（FMT）有根本不同。FMT 也被研究用於治療復發性艱難梭菌感染，但臨床結果參差不齊，並可能引發安全問題。而 SER-109 內的細菌經過高度純化，生產基於嚴格的制度規範；同時，許多潛在病原體都已經被滅活。
2014 年 9 月 8 日，Seres 在 ICAAC 會議上公布了 SER-109 用於治療復發性艱難梭菌感染的 I 期臨床試驗數據，在 30 名復發性艱難梭菌感染患者中，SER-109 可導致臨床治癒，有 29 名患者（97％）達到 8 周方案所定義的終點。
臨床上的初步驗證，成為了 Seres 迎來高速發展的契機。
從 2014 年 5 月到 2015 年 1 月，半年多的時間裡，Seres 完成了三輪共計超過 1 億美元的融資，並於 6 月 26 日登陸納斯達克，成為微生態製藥領域內的第一家上市公司。這次 IPO 籌集了 1.33 億美元，是當時麻薩諸塞州規模位列第二的 Biotech 公司上市事件。
在當時，無論是以美國 FDA 為首的政府機構，還是大型藥企，都十分看好 SER-109 的潛力，因為它的 I 期臨床試驗數據實在太令人印象深刻。2015 年，這款潛在藥物先後獲得 FDA 的 「突破性療法」 和孤兒藥認證；2016 年 1 月，雀巢也再一次向 Seres 伸出橄欖枝，達成了一項潛在價值超過 19 億美元的合作。
根據這一協議，Seres 將用於治療復發性艱難梭菌感染的 SER-109 和 SER-262，以及用於治療炎症性腸病（IBD）的 SER-287 和 SER-301 在美國和加拿大以外的全球市場上的商業權益授予雀巢健康科學（NestléHealth Science）；雀巢方面則向 Seres 提供 1.2 億美元的現金預付款，以及後續一系列的裡程碑和特許權使用費，總價值超過 19 億美元。
與雀巢的這項合作，可能是 Seres 在今後近四年的時間裡，最後一次高光時刻。
核心項目惜敗 II 期臨床，明星公司走到至暗時刻
2016 年 7 月，SER-109 在治療復發性艱難梭菌感染的 II 期臨床試驗中失敗，未能顯示出超過安慰劑的療效。
這項 II 期研究是一項在美國 36 個中心進行的多中心、隨機、安慰劑對照研究，共招募了 89 位受試者，隨機分配受試者接受 SER-109 或安慰劑。在受試者完成抗生素治療後，三分之二的受試者口服 SER-109，其餘三分之一接受安慰劑。
口服 SER-109 的受試者中，高達 44%（26/59）復發了艱難梭菌感染，而接受安慰劑的受試者中有 53%（16/30）復發，與 SER-109 組相比較，安慰劑組艱難梭菌感染復發的相對風險不具有統計學意義。
數據發布後，Seres 股價接連崩盤。從 2016 年 7 月 22 日的 34.47 美元一路跳水，到 7 月 29 日，股價僅剩 10.94 美元。此後近四年的時間裡，Seres 的股價一直在低位徘徊。
不過，Seres 並沒有放棄 SER-109。他們總結了 2 點導致臨床失敗的原因，第一個原因可能是由於 PCR 檢測不準確，導致患者及其復發的鑑定存在誤診；第二個原因可能是 II 期研究中的使用劑量不是最佳選擇，從而導致 II 期療效不理想。
2017 年底，他們再次開展了 SER-109 的 III 期臨床試驗（ECOSPOR III ）。
同行評價：SER-109 具有突破性意義，最快或明年上市
就 SER-109 III 期臨床試驗的亮眼數據，生輝採訪了國內同樣專注於微生態製藥的初創公司——未知君的創始人譚驗。
未知君是中國第一家專注於腸道微生態的 AI 製藥公司，致力於通過攻克包括艱難梭菌感染在內的多種疾病。目前未知君已與國內多家知名醫療機構開展臨床研究合作，覆蓋了腫瘤治療、神經系統和免疫系統三大領域，包括與北京大學腫瘤醫院開展的「菌群移植與抗 PD-1 免疫治療的聯合治療」，與上海新華醫院開展的「菌群移植膠囊應用於伴有胃腸道症狀的兒童孤獨症患者的有效性的臨床研究」，與廣州南方醫科大學南方醫院、南醫三院合作開展的「基於菌群移植技術探索腸道微生態環境在 1 型糖尿病患者中療效價值的臨床研究」。（參考閱讀：《未知君譚驗：微生態製藥中美資本流向有很大不同，未來 3～5 年將有大量新藥湧現》）
生輝：你如何評價 SER-109 的 III 期臨床數據？你認為這樣的數據能夠佐證這款藥物的突破性嗎？為什麼？
譚驗：SER-109 之前臨床 II 期沒有達到終點，後來對病人篩選、藥物劑量等作了調整，這次達到臨床終點可以說是意料之中的事情。另一方面也說明微生態藥物還處在早期，需要整個行業一起來積累更多的臨床數據。未來我相信更多的臨床數據能幫助到行業更快的發展和更多適應症得到臨床顯著效果。對於復發性艱難梭菌感染的治療而言，肯定是有突破性意義的，我們也很關注和看好未來的商業化。
生輝：你預估 SER-109 可能會在什麼時候上市？
譚驗：按照目前情況，最快的話明年應該能夠拿到 BLA 的批准，具體上市時間可能跟他們商業化 GMP 生產車間的建設時間有關，我預計最快明年晚些時候或者後年早些時候能夠正式上市。
生輝：有關人士表示，Seres Therapeutics 股價大幅上漲的部分原因在於前幾年微生態製藥非常火熱、但近幾年實際進展不多，導致投資人的信心逐漸下降，而 Seres Therapeutics 公布的三期臨床數據提振了行業的信心。你怎麼看待這種觀點？
譚驗：科技行業的發展和成熟基本都遵循 Gartner 的技術成熟曲線，Seres Therapeutics II 期失敗，III 期的成功非常經典的符合了這個曲線。首先我覺得技術成熟曲線本身就是一個科學規律，因此有失敗有成功是非常正常的，對於從業者來說我覺得更重要的不是看行業處於哪個時期，而是 always believe in science 和 always find a way to bring new science to patients（永遠相信科學，永遠致力於為患者帶來新的科學知識），最終技術曲線都是科學家和研發團隊來創造的。
生輝：微生態製藥在技術方面的主要難點有哪些？在政策和監管方面所面臨的最大阻礙是什麼？
譚驗：目前來說整個微生態製藥行業變得越來越系統化，主要是從臨床或者人體數據出發，找到潛在可能有治療性作用的菌或者菌的產物，然後在體外進行菌株的分離和體外以及動物實驗。在算法層面，多組學分析、生態學和人工智慧建模、菌株分析算法等等會是未來算法發展的重點，培養組學的發展，特別是高通量、自動化的培養組學，以及高通量多維度的體外篩選 Assay，以及無菌動物（特別是疾病模型的無菌動物）的發展會是生物技術發展的重點。政策和監管層面，目前美國走得最快，其次是歐洲，加拿大和亞洲的日本與韓國，我覺得一個新的生物科技技術發展肯定伴隨監管的進步，監管又反過來指導和促進發展，目前來說監管層面怎麼樣去理解微生態製藥帶來的新的 MOA（藥物作用機制），怎麼對複雜的活菌藥物的安全性進行更好的指導和監管會是未來的重點。
生輝：菌群對身體狀態的影響作用是複雜且多樣的，在你看來，目前我們掌握的知識是否足以支撐我們將微生物做成一種藥物用於治療疾病？我們應該如何確保微生態製藥的安全性？
譚驗：隨著人類微生物組計劃的發展，目前我們對於腸道微生物跟人體健康和疾病的了解越來越深刻，SER-109 以及其他一些公司，例如 Finch Therapeutics 等的進展表明，微生態藥物已經進入到了轉化的成熟階段，未來會有更多形態，更多 MOA 的微生態藥物出現已成定局。
生輝：SER-109 一旦獲批上市，對行業來說意味著什麼？之前你曾介紹，未知君有在美國推進臨床實驗的計劃，目前這個計劃有哪些可以公布的進展呢？
譚驗：意味著微生態製藥行業正式進入成熟期，這個成熟期是從兩個層面，一個是技術成熟，一個是商業化落地。我們在今年 7 月已經跟美國 FDA 進行了深度交流，會在年底進行 IND（新藥臨床研究申請）的申報，未來美國的臨床會跟一個合作夥伴來共同展開。
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