全球已知的罕見病約7000種，只有約6%有藥可治，新研發的特效藥，大多非常昂貴，一年費用幾十萬到幾百萬。
「肝豆狀核變性」（簡稱「肝豆病」）的特效藥二巰丙磺鈉，是老藥新用，一年費用預計數萬元，堪稱最便宜罕見病特效藥。
中國肝豆病的患病人群大概有2-8萬名，最近因為全國唯一的原料廠搬遷，藥品暫時停產，他們陷入用藥荒。
停產並非偶發事件。價格便宜、需求量小，需要有解決藥企研發和生產動力的制度安排。
6月10日，26歲的女孩鄭芳終於用上了8支劑量的二巰丙磺鈉注射液。這個藥在前幾年救了她的命，這一次，她希望做一次系統的治療，為將來的婚育做準備。
鄭芳已經在安徽中醫學院神經病學研究所附屬醫院住院20天，要達到治療效果，她還需要100多支，但一個不好的消息傳來：這個藥暫時停產，庫存也不夠用了。
鄭芳得的是一種叫做「肝豆狀核變性」（簡稱「肝豆病」）的罕見病，主要發病的年齡為5-35歲，簡單說就是基因變異使得把銅元素排出身體的機能出現障礙，所以病人又叫」銅娃娃「。2018年5月，國家發布《第一批罕見病目錄》，納入121種罕見病，肝豆病位列其中。根據不同專家的估算，在中國肝豆病的患病人群大概有2-8萬名，發病率大約為3/10萬人。
全國範圍內只有包括安徽中醫學院神經病學研究所附屬醫院在內的少數幾家醫院可以診治這種病，大多數患者住院治療都是為了靜脈輸二巰丙磺鈉，他們通常稱之為「打排銅針」，排除體內蓄積的銅元素。定期打針，並隨身帶口服排銅藥，可以使患者有接近正常人的生活。
全世界已知的罕見病約有7000種，其中只有約6%的疾病有藥可治，即便有特效藥，也大多非常昂貴，一年費用幾十萬到幾百萬都有。而二巰丙磺鈉，一支50元左右，假設一次治療需要200支，那就是1萬元的費用，和其他罕見病藥物相比，堪稱最便宜罕見病特效藥。
然而價格便宜、需求量小，造成的結果就是藥企沒有動力生產，最近又因為全國唯一的原料廠搬遷，造成藥品暫時停產，上萬患者陷入困境。
△ 匯集到一起的藥水，包含著4個人健康生活的希望。受訪者供圖。
艱難的確診之路
鄭芳已經是個老病號了，此前由於長期誤診，經歷過「快死了」的至暗時刻。
根據鄭芳的自述，10歲那年（2004年），她身體開始發生異樣，「蹲下撿東西的時候兩側的膝關節都會疼痛」，一開始，老家湖北恩施縣醫院的診斷是「類風溼性關節炎」，此後的治療方案也都是對風溼的療法。
然而，疼痛沒有改善，接著分別出現了腿、手和頭髮抖的症狀，不僅影響到了寫字，連持筷夾菜、繫鞋帶都無法完成了。
初三還沒有畢業，鄭芳就沒能再去上學，那時她已連話都說不清了，進食也變得費力、飲水常出現嗆咳、行走步態不穩、容易向前跌跤，甚至跌倒後無法獨自站起。最嚴重的時候，在家中摔倒了，由於正好沒有人，只能在地上慢慢地爬，「膝蓋在地上都磨破了皮，淤青流血，2小時後才終於爬了起來。」
2011年4月，媽媽甚至覺得鄭芳「快死了」，抱著「死也要死得明白，至少得知道是因為什麼病死的」的心態，媽媽帶著鄭芳到了當地一家市級三甲醫院神經內科就診。這一次，鄭芳得到了宣判——這是一種叫「肝豆狀核變性」的罕見病。
而大部分患者和鄭芳一樣，早期發病時難以確診，誤診率很高。安徽中醫學院神經病學研究所附屬醫院名譽院長楊任民解釋，一方面因為病例數少；另一方面，肝豆病在醫學生的教科書上歸屬神經科，肝病的教科書或是參考書上沒有這個病，而銅元素在體內的蓄積造成的損害因人而異，臨床上會出現不同臟器的損傷和對應的症狀，可能出現中樞神經系統症狀、或是肝臟症狀（急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化、脾大、腹水等）等等全身性症狀。而相應症狀科室的醫生缺少經驗，給診斷增加了難度。
為治病離家出走
終於知道了自己得了什麼病，但鄭芳更加絕望了，因為那位醫生告訴她，這種病「沒得治」，甚至獲得了一張她最抗拒的證——殘疾證。
接下來的日子裡，鄭芳每天都吃醫生開的一種叫做「青黴胺」的排銅解毒藥。可能因為「沒得治」的宣判，鄭芳感到絕望和抑鬱，服藥一年後，鄭芳的頭髮幾乎全部全掉光了，她還記得當時的情形，「頭幾乎都光了，邊掉頭髮邊長了很多小絨毛」。
那段時間也是鄭芳的至暗時期，頭晃得厲害，走路顛簸，腿腳發生了變形，講話不清，口水止不住地外流。
2013年底的一天，鄭芳偶然在電視上看到安徽有家醫院可以醫治她的病。2014年剛過完春節，20歲的鄭芳拿了家裡的4000元，孤身一人從湖北到了安徽。「當時求生意志非常強烈。」
安徽中醫學院神經病學研究所附屬醫院的診斷結果是：1.肝豆狀核變性（Wilson型 III級）2.肝硬化 3.巨脾 4.慢性膽囊炎。
後三者均是肝豆病引起的併發症，當時醫生建議進行脾臟摘除手術，並且要求第一次就診必須有家屬陪同。於是媽媽到了安徽，但她對於摘除脾臟的建議並不認可，一方面覺得手術價格無法承擔，二是在她看來，脾臟摘除手術風險太大。
這是鄭芳第一次到安徽，一共住了12天院，花了一萬多，沒有完成系統的治療，就離開了。出院小結上寫著「患者目前手抖、動作笨拙較入院時未有明顯改善，最後療程24小時尿酮為2119.74μg/24h，排銅量較高」。而院方建議的出院標準是低於480μg/24h。
△ 2014年，鄭芳第一次接受治療時的疾病診斷書，註：鄭芳說，疾病診斷書上年齡寫錯了， 當時應該是20歲。受訪者供圖。
鄭芳並不甘心，2年後，至2016年10月，鄭芳帶著眾籌的4萬多元，再次來到合肥，完成了「脾臟切除+賁門周圍血管離斷術」。
2017年初，手術後的一個月，鄭芳再次來到安徽做了術後排銅診療。這次治療前後加起來，共花了五萬多。
2019年，鄭芳再次花了一個月的時間在醫院進行了排銅治療，離開時配了一年的排銅藥，花了3.2萬，由於鄭芳家申請到了低保資格，報銷比例相對較高，報銷額大約為2.2萬，也就是說一年的排銅藥，鄭芳自費了1萬多元。「每年的報銷比例還有差異，不太穩定，第一次住院的時候一分錢都沒報上，因為醫保部門認為我去的不是公立醫院。」
除了排銅藥，她還需要吃保腦、保肝、補鈣、補鋅的藥和肝豆片，這些都是肝豆患者需要長期服用的。經過鄭芳的計算，非住院期間，每天的藥費大概為80元。
到了今年，鄭芳的病情已經控制得比較穩定了，儘管頭部晃動和手部抖動仍然無法避免，但不至於影響日常生活。促使她再次前往安徽的，是5月17日一位29歲的朋友因肝癌離世，那是在肝炎群體互助公益組織工作時認識的朋友。鄭芳感慨人生無常，決定好好進行一次系統的治療，也為未來的婚育做好準備，「趁年輕，儘早調整好自己的身體狀態」。
△ 經過漫長的確診和治療，鄭芳的病情已經控制得比較穩定。受訪者供圖。
特效藥停產
和鄭芳一樣，每年從全國各地到安徽就診的肝豆病病友大約有2000人，他們大多是衝著「排銅水」（即二巰丙磺鈉注射液）和特效療法來的。
二巰丙磺鈉注射液是一種老藥，最初並不是用於肝豆病，1950年代在前蘇聯上市，可用於汞等金屬中毒的治療。很多人的小學課文《為了六十一個階級弟兄》中，運送去解毒的藥品二巰基丙醇，和二巰丙磺鈉功用相近，但後者副作用更小，解毒效果更好。
1980年代，前蘇聯醫生發現二巰丙磺鈉可用於治療肝豆病，而中國醫生楊任民等也發現了，並提出一套臨床療法。
這是鄭芳第5次到安徽看病了，與以往不同的是，她發現醫院開始限制二巰丙磺鈉注射液的用量了。
銅娃娃罕見病關愛中心（肝豆協會）創始人晨冰則更早地發現了這次藥物短缺的情況。
今年3月，一個重慶的病友在患者群裡抱怨稱，排銅水又漲價了，此前一支的價格是27.9元，去年漲到了49.5元，這次的價格再次升至58元，並發了藥品的包裝圖。晨冰看到產品的廠家並不是之前熟悉的上海禾豐製藥，而是一家叫做上海旭東海普的藥廠。
想到2017年青黴胺停產的歷史，晨冰立馬警覺了起來，他懷疑可能上海禾豐製藥停產了。
經過了一系列的打聽和求證，他了解到禾豐確實停產了。安徽的醫生也證實了這一點，禾豐的產品斷供了，改用了旭東海普的產品。
藥廠方面對於停產的解釋是，上遊原料藥廠商正在搬遷，沒有原料藥可供生產。
通過國家藥品監督管理局官網查詢，一共有四家與二巰丙磺鈉相關的生產企業，其中上海萬巷製藥是唯一的原料藥廠商。
△ 藥監局網站截圖
八點健聞致電上海萬巷製藥，一位徐姓負責人說，工廠確實正在搬遷，截至6月8日，已經注意到了市場上二巰丙磺鈉的短缺，恢復生產，並將二巰丙磺鈉的生產置於高優先級別。但是由於製藥行業的特殊性，藥廠的搬遷和恢復生產比其他行業更為複雜，「目前二巰丙磺鈉已經在生產了，但包括生產環境、生產的藥品還需要通過藥監部門的合規審查，不是生產出來就直接能供給下遊廠商的。」至於什麼時候能夠恢復供應，她沒有給出具體的時間計劃。
目前到醫院就診的病人還不多，晨冰擔心的是，接下來的暑假怎麼辦？肝豆病多發於年輕群體，學生群體大多會選擇趁著暑假來醫院就診。如果還不能恢復生產，那到時候臨床用藥就可能要斷供了。
停產並非偶發事件，藥廠缺乏生產的動力
停產並非偶發事件。
此前提到的青黴胺曾於2017年停產，晨冰回憶稱，當時也和這次一樣，令所有人措手不及。那年，由於工廠的原材料、生產工藝調整等一系列問題，用於緩解症狀的驅銅藥物青黴胺停產了。
最後通過患者和晨冰這樣為罕見病群體發聲的人士不斷地向媒體反映，最終藥企提前了一年復產。「也只有比較大的企業會這樣做」，晨冰顯得很無奈。
三年過去了，再次遇到停產問題的晨冰也沒有更好的方式來解決問題，只能寄希望於喚起媒體的廣泛關注，引發輿論的討論。
從各地的一些用藥記錄來看，二巰丙磺鈉的供應和配送問題並不是第一次發生，在遼寧省醫保局官網的一份「關於2019年第二季度醫藥價格和藥品供應保障信息監測情況的通報」中，二巰丙磺鈉赫然在列，其被通報的類目屬「醫療衛生機構與藥品生產（配送）企業信息不對稱導致配送不及時的藥品」。
△ 來源：遼寧省醫保局
對於上海同仁醫院神經內科主任醫師王曉平而言，二巰丙磺鈉的斷供，更是見怪不怪。「這個藥一直會有5%-10%左右的缺口」，而當藥斷供的時候，王曉平會用二巰丁二酸鈉和依地酸鈣鈉來代替，這兩款藥相比二巰丙磺鈉，療效稍差，副作用稍大一些。
晨冰和王曉平都很理解生產罕見病藥的藥廠，他們同時指出，儘管二巰丙磺鈉最初不是給肝豆病患者使用的，但目前主要的用藥群體實際上是他們。對於藥廠來說，罕見病藥的市場規模小，定價也不高，廉價小眾藥是很難賺錢的。
上海旭東海普一位負責二巰丙磺鈉的銷售告訴八點健聞，需要這款藥品的醫院很少，去年在上海他只接到了一筆訂單，來自一家三甲醫院，用於患者誤服農藥後的解毒，當時這家醫院僅下單了5盒注射劑，每盒2支，也就是共計10支。「甚至還要求，如果藥品最後沒用掉，需要退貨。」
這位銷售提到，此前有一批產品，甚至直到產品過期也沒能賣完的情況。所以對於廠家來說，生產計劃不會依據市場需求，而通常是拿到一批原料藥，就生產一批產品，直到全部賣完，他們廠的一批產品通常是300箱，每箱400支，共計12萬支。每次生產，還需要為了這一產品調整生產線、找生產包裝廠商定製包裝等相關工作，一切準備就緒後，完成一批藥品的生產僅需15天，但前期的工作需要更多的時間。
他說，「市場量太小了，實際上並不願意做這個生意。」
如何保障罕見病群體用藥？
罕見病斷藥，尋求媒體幫助，成了晨冰的標準動作。而這背後的悲哀是，他還能找誰來解決問題呢？
在他看來，罕見病群體的用藥供應不穩定，除了缺少政府層面的監督管理外，另一個原因是小眾廉價藥物的生產企業缺乏利益驅動，他希望政府能夠出臺一些對於此類藥企的扶持政策，以保障罕見病群體的穩定用藥。
國務院國家醫改專家諮詢委員會委員劉國恩，此前也分析過，市場上需求比較小的這些產品，確實是處於比較難以生存的狀況，自然的，醫藥企業有更多選擇的時候，它就會選擇不去研發生產這樣的小眾藥品，所以導致短缺產品的問題越來越嚴重。
2018年以來，罕見病治療進入政策支持的快速通道，診斷、新藥審批、醫保各種政策密集推出。2020年3月公布的綱領性文件《中共中央 國務院關於深化醫療保障制度改革的意見》中，提出：探索罕見病用藥保障機制。
2019年10月19日，國家醫療保障局副局長李滔，在中國罕見病大會上表示，「在現有基本醫療保障體系以外，正在研究探索罕見病用藥保障的新機制、進一步提升罕見病保障水平的可行路徑……同時將在大病保險、醫療救助政策上，進一步向罕見病患者傾斜。」
除了對患者的傾斜，企業端也需要考慮。劉國恩指出，如果希望引導民營企業來參與短缺藥品的研發和生產，那就應該通過市場的正常手段，來讓他們得到一個合理的，能夠補償他過去投資成本的這麼一些制度安排，來解決他們正常研發和生產行為（的動力）。(吳曄婷|撰稿 王吉陸|責編)