中山大學腫瘤防治中心 陳麗昆
在今年歐洲腫瘤內科學會年會（ESMO）上，眾多專家學者齊聚一堂，聚焦腫瘤臨床前沿，重點關注多學科綜合治療基礎上的腫瘤精準治療。目前對於腫瘤的研究已經邁進了分子層面，基因突變位點、信號通路的研究也似雨後春筍。其中靶向治療因其出色的療效和安全性獲得了專家學者們的廣泛關注。
在眾多靶向藥物的研究中，持續帶給人們驚喜的ASCEND系列研究使得變性淋巴瘤激酶（ALK）抑制劑塞瑞替尼的熱度只增不減。該系列研究全方位地探索了包括藥物療效、安全性、劑量、給藥方式、聯合治療等在內的二代ALK抑制劑塞瑞替尼的藥物特性。尤其是本次ESMO會議中發布的ASCEND-8亞洲人群數據，非常搶眼！另外，塞瑞替尼在ALK陽性有症狀/進展期腦轉移及腦膜轉移患者中的優異療效為這些患者帶來更多的生存希望。
與此同時我們也在思考，該研究呈現的亞洲人群數據為我們帶來了什麼新的啟發？是否會成為ALK陽性非小細胞肺癌（NSCLC）腦轉移患者新的治療選擇？
研究結果
根據2020 ESMO大會已公布的摘要（摘要號1348P）顯示，截至數據截止日（2020年3月6日），ASCEND-8研究中74例（74/198，佔ITT人群的37％）患者構成了亞洲亞組。研究結果顯示，塞瑞替尼450mg隨餐組隨訪長達37.65個月，中位無進展生存期（PFS）仍未達到。經獨立評審委員（BIRC）評估，450mg隨餐組的3年PFS率高達58.9%，3年總生存（OS）率高達93.1%。（圖1、2）
圖1、ASCEND-8亞洲亞組的3年PFS率
圖2、ASCEND-8亞洲亞組的3年OS率
安全性方面，塞瑞替尼450mg/d隨餐組、600mg/d隨餐組、750mg/d空腹服用組的任何級別的胃腸道（GI）不良反應（包括噁心、腹瀉和嘔吐）發生率分別為82.8%、78.9%和96.2%，但450mg/d隨餐組僅1例患者發生了3/4級嘔吐，無3/4級腹瀉或噁心發生。
不同ALK抑制劑因不良事件（AE）造成的治療終止情況也各有不同。塞瑞替尼450mg/d隨餐組中由於AEs導致的停藥率最低，僅7%，亞洲人群的停藥率更低，僅3.4%。而2020更新的ALEX研究顯示，阿來替尼和克唑替尼由於AEs導致的停藥率均為15%（圖3）。
圖3、不同ALK抑制劑AE導致的停藥率
專家點評
陳麗昆
教授，博士生導師
中山大學腫瘤防治中心腫瘤內科
廣東省胸部腫瘤防治研究會腦轉移專業委員會主任委員，廣東省醫師協會腫瘤內科醫師分會副主任委員，廣東省女子醫師協會肺癌專業委員會副主任委員，廣東省抗癌協會靶向治療專業委員會常委，CSWOG肺癌專業委員會常委，廣東省臨床醫學學會精準醫療專業委員會常委，廣東省轉化醫學學會腫瘤學分會常委，中國抗癌協會抗癌藥物專業委員會委員，廣東省健康管理學會腫瘤學專業委員會委員，廣東省醫學會腫瘤學專業委員會委員，2008年賽克勒中國醫師年度獎獲得者。
肺癌是全球發病率和致死率都很高的惡性腫瘤，其中NSCLC為最常見的組織學類型，約佔全部肺癌患者的85%~90%，其中約3%~7%的NSCLC患者存在ALK基因重排（陽性）。對於ALK陽性的NSCLC患者來說，第一代ALK抑制劑克唑替尼的出現顯著延長了患者的中位PFS。然而，由於ALK基因突變或通路的代償性變化，大部分患者在服用克唑替尼1到2年內便會出現耐藥。這也促使了第二代乃至第三代ALK抑制劑的發展。但是在真實世界中，第二代ALK抑制劑明顯佔據臨床應用的主流。
對於二代ALK抑制劑塞瑞替尼的探索主要集中在ASCEND1-8研究，每個研究都將塞瑞替尼在臨床的應用推向了新的高度。早期通過ASCEND1[1]，ASCEND2，ASCEND5證實了塞瑞替尼作為後線治療在ALK陽性NSCLC患者中的療效。ASCEND4研究更是推進了塞瑞替尼作為ALK陽性的NSCLC患者的一線治療的進程。ASCEND8[3]研究則獨闢蹊徑，證實了塞瑞替尼450mg隨餐口服較750mg空腹口服不良反應大幅減少，嚴重不良反應幾乎消失，而且療效更佳。
在中國，塞瑞替尼以450mg隨餐口服的給藥方案上市，更需要亞洲人群的證據支持臨床用藥。ASCEND-8亞洲亞組優異數據的公布再次肯定了塞瑞替尼的一線療效，更是帶給中國醫生很大的參考價值。
閃耀ESMO：塞瑞替尼450mg隨餐亞洲人群療效搶眼
ASCEND-8研究將患者1:1:1隨機分組到450mg隨餐組，600mg隨餐組和700mg空腹組。其中450mg隨餐及750m空腹給藥的兩組患者包括年齡、PS評分在內的基線較為平衡，兩組具有充分的可比性。研究結果顯示，塞瑞替尼450mg隨餐方案在亞洲亞組人群中，隨訪長達37.65個月，中位PFS仍未達到！客觀緩解率（ORR）高達82.8%，疾病控制率（DCR）高達96.6%，3年PFS率高達58.9%，3年疾病持續緩解率（DOR）高達68.2%（圖4），3年OS率高達的93.1%。顯著優於750mg空腹的療效。充分證實了450mg隨餐方案在亞洲人群中的強勢療效以及安全性。為我國ALK陽性突變患者在臨床實踐和安全性方面提供更加明確的指導及參考。
圖4、ASCEND-8亞洲亞組3年DOR率
其實塞瑞替尼在亞洲人群中的優異療效早在ASCEND-1和ASCEND-4[1、2]中就初露端倪。早在2014年，ASCEND-1的結果即顯示，塞瑞替尼在亞洲人群中的療效更為出色，這與塞瑞替尼在亞洲人群中血藥濃度更高有關。塞瑞替尼在亞洲人群中的穩態血藥濃度約比非亞裔人群高10%。ASCEND-4研究顯示，亞洲人群的中位PFS比全人群多9.7個月！（26.3個月vs.16.6個月）。今年ESMO公布的ASCEND-8亞洲人群數據也與既往ASCEND-4趨勢一致，亞洲人群在合適的劑量下（450mg隨餐）獲益更多。
圖5.ASCEND-8亞洲人群不同劑量組的3年PFS率
圖6.ASCEND-8亞洲人群不同劑量組的3年OS率
結語
此次ESMO公布的全新數據為塞瑞替尼450mg隨餐在ALK陽性NSCLC亞洲患者中的療效及安全性給出了極具說服力的證據。這將為亞洲的肺癌患者提供了更加豐富的臨床治療選擇。同時塞瑞替尼在有症狀/進展期腦轉移患者及腦膜轉移患者中的前瞻性臨床證據，將進一步擴充臨床醫生及患者的「武器庫」，改善患者的生存及預後。讓我們期待塞瑞替尼ASCEND系列研究能夠勇猛地攀爬一座又一座臨床實戰高峰，使的越來越多的患者從中獲益。
參考文獻：
1、Dong-Wan Kim,Ranee Mehra,Lancet Oncol 2016，Volume 17, Issue 4, April 2016, Pages 452-463.
2、JC Soria, DSW Tan, R Chiari - Lancet, 2017.
3、Byoung Chul Cho，Journal of Thoracic Oncology .