美國曾有一件轟動全國的連環案，一位在60年代末期頻頻作案的犯人，常常給媒體寄送挑釁為主的信件。信中包含了四道密碼，該犯人已知的罪行就有四起，共五人，以年輕情侶為作案目標。
電影《十二宮》以這個案件為原型，講述了一場跨越22年的懸案，此案不光牽動的是兇手和受害者，還有和此案發生關聯的記者，警察。他們的人生都因為這起遲遲無法偵破的案件改變。
羅伯特是一家大型媒體的插畫師，他以給專欄畫插畫為生，拿這家報社已經9個月了，他依然是單位裡的小透明。和他行成鮮明對比的是風生水起的專欄記者保羅。
連續的情侶襲擊案打破了生活的平靜，而且該犯人還寄信給各大媒體，讓他們發布出去，如果密碼不能破譯，他就會繼續作案。
幾家大型報社和警方商討後，決定把密碼發送出去，兩個老師破獲了密碼，除了一些案發現場的稱述，警方無法從密碼中獲得更多信息。
警方和記者都被這個喜歡挑釁的十惡不赦之人吊足了胃口，他們恨得牙痒痒想弄清真相，抓獲兇手。而兇手也因為有了知名度，開始變本加厲，打電話給知名人士，讓他和自己在電視直播節目現場進行對峙。
整個城市人心惶惶，警察更是面對著絡繹不絕地證人，疲於奔命，束手無策。而負責跟蹤報導的保羅也因為不和警方共享信息，而被厭惡。另一方面，保羅也收到了嫌疑犯的威脅信。
保羅一邊執迷於案件，一邊惶惶終日，不敢回家，睡在汽車裡，隨身帶著武器。而被這個案件吸引的羅伯特，警探戴維，都不自覺地卷進這起案子裡，越陷越深。
警方通過一個線人提供的信息，終於找到了一個和案件有關的嫌疑人，他滔滔不絕地陳述和案件相關的信息，而鞋子尺碼，手套尺寸都和案發現場的十分吻合。正當大家都以為大獲全勝的時候，指紋和字跡對比卻完全不吻合。
警方多日爭取的搜查在直接證據面前功虧一簣，戴維快崩潰了，恨不得直接把這個叫李的傲慢男人直接帶回警局。他十二年的刑偵經驗告訴他，這個李嫌疑最大，有充分的作案動機。可是沒有證據，一切都是白費力氣。
瀕臨崩潰的不止他，還有報社的記者保羅，保羅曾是一個健談開朗的記者，無論在警局還是單位都很吃的開。因為嫌疑犯的威脅以及這個案件的重重謎團，讓保羅完全變了一個人。
他瘋狂搜集跟案件相關的信息，又因為始終無法得到確切的信息，而煩躁不安，開始日夜酗酒。他一直報導的關於十二宮案件的專欄也要開始撤掉，因為這個案件已經過去了好幾年了，讀者已經對這個案件失去了興趣，連和這個案件相關的電影都成功上映，兇手還沒有抓到。
保羅在案件多年未告破後，成了這一群和案件相關的人中第一個投降的。他和報社搞僵了關係 ，憤然辭職，去了一家更小的報社，沒了有價值的新聞素材，他日益墮落，甚至只能靠吸氧勉強度日。
一直崇拜保羅的羅伯特，眼看著自己最佩服的人也被兇手搞垮，他開始繼續著保羅的探索。他不相信在他眼裡那麼強的人都可以被打敗，如果保羅被打敗了。那麼他也要像兇手證明，他不是總能僥倖的。
搭檔調職後的警探戴維也漸漸放棄了這個案子，都搜集了和案子有關的所有信息，他走訪了和案件相關的所有人，可他依舊一無所獲，當時的警局各自為政，因為兇手涉及的案件跨越好幾個城市，案件信息不能共同，各地警局為了拿到第一手信息相互制衡，再加上直接的證據缺失，技術落後，鑑定主要抉擇人員一意孤行，不懂變通。最好的時機過去，這個懸案如石沉大海，再也沒有一點聲音。
在案發當時就沉迷於調查此案的羅伯特重新開始調查後，各地的案件信息終於串聯了起來，兇手指向了多年那個一開始被懷疑的人。而羅伯特也因為在電視節目裡公布調查相關，而被兇手盯上長期給他打騷擾電話。
在案件的最後，羅伯特創作的以十二宮為原型的小說暢銷不已 ，兇手在審判之前就心臟病發而死，第一個調查顯得記者保羅肺氣腫逝世。所謂時間是打敗一切的利器，這句話放在《十二宮》裡尤其貼切。
韓國影史前十的懸案電影《殺人回憶》也講述了一個轟動全韓國的懸案，電影最後定格在警探那憤怒卻又絕望的眼神裡，不是每一件事都有答案，不是每一個案子都能偵破。在時代面前，人有時候渺小的如一片灰塵。
在《十二宮》裡，明明有那麼多時刻，離案件已經非常近。第二起案件的受害者和兇手認識，第四起案件，曾有警察和兇手擦肩而過，因為當時警訊的誤報而沒有去詢問。警探鎖定了兇手，卻因為指紋和筆跡的不吻合，而使其逃之夭夭。
這些不期而遇的巧合，讓這件懸案撲朔迷離的同時也增添了幾分悲憫。地獄空蕩蕩，惡魔在人間。那些守護正義的人，並不一定能如願。懸案就如同深淵，凝視著那些被牽扯進去的人，無論是現實中的懸案還是電影裡的，他們都折磨著有良知的人。
而被時代所宥所造成的力所不怠，讓那些漫漫長夜充滿了更深遠的意味：我們不止是要拷問那些犯人，我們更要反思的是什麼讓那些犯人存在？不是每一件事情都有一個答案，但每一件事情都必然會終結。
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