他是一位美國科學家，是達特茅斯學院生物工程學教授，領導實驗室開發了新的蛋白質表達系統；他是一位活躍的發明家，擁有 10 多項美國和國際專利；他是一個連續創業者，促進創辦了 5 家公司；他是美國生物技術領域老牌投資機構 SV Health Investors 的合伙人；他還是生命科學領域的 「紀檢委」，揭露母校麻省理工學院教授學術不端，也是第一個公開批評 「生物塑料」 的人……
他就是蒂爾曼格諾羅斯（Tillman Gerngross）。
圖 | Tillman Gerngross（來源：Adimab 官網）
他用 5 年的研究證明 「可降解生物塑料」 是一場 「自欺欺人」 的騙局；
用 1 年半的時間超越了擁有 10 年藥物開發經驗的同行，所創辦的公司最終以 4 億美元的價格被默克用全現金支付方式搶購，交易金額創當年收購之最；
他創建了國際藥企爭相合作的抗體發現和優化龍頭公司 Adimab，在研藥物超過 340 種。
在 Nature Biotechnology 的 First Rounders 欄目最新一期內容中，蒂爾曼格諾羅斯講述了自己如何在科學中尋找到 「穩定性」、初入社會 5 年的 「挫敗歲月」、接二連三創辦公司並顛覆行業的經歷以及對新冠的新穎看法。
First Rounders 是一檔博客欄目，此前生輝整理過《Nature 子刊對話 Flagship Pioneering 創始人：從戰爭難民到生命科學頂級風投締造者》，此外嘉賓包括 Susan Windham-Bannister、張鋒、Robert Langer、George Church、 Bassil Dahiyat 等創始人、投資者和研究者。
以下為生輝根據播客內容整理：
出生於奧地利的蒂爾曼格諾羅斯，在一個充滿藝術氛圍的家庭中長大，父親是建築師，母親是室內裝飾師。但在蒂爾曼格諾羅斯看來，充滿藝術性的 「觀點」 並不能很好地解答他遇到的問題，「人的觀點太善變了，今日的社會準則和流行有可能在不久的將來會被逐漸拋棄」。
當他接觸到科學時，終於找到了屬於自己的 「穩定性」。「你可以提一個非常具體的問題，然後設計一系列實驗來嘗試回答它，最終得到一個答案。而這個答案是可被重複的、可被驗證的。我很喜歡這樣的事，這也是我追求科學事業的原因。」
1989 年，蒂爾曼格諾羅斯作為訪問科學家在麻省理工學院（MIT）完成了博士論文，師從 「世界領先的工業微生物學家」 之一阿諾德德曼（Arnold Demain）。進入 MIT 學習改變了蒂爾曼格諾羅斯的一生，除了體會到了科學研究賦予的使命感外，他也體會到了真正做科學研究時的自由和專注所帶來的的快樂。
5年「不愉快和浪費生命」的教訓
就像許多初出茅廬的年輕人一樣，「鮮衣怒馬」 的蒂爾曼格諾羅斯也帶著一腔熱血奔赴了他的新 「戰場」，但卻迎來了 「一段不愉快和浪費生命的 5 年」。
博士後研究結束 2 年後，蒂爾曼格諾羅斯加入了由 MIT 校友創立的公司：Metabolix。作為 Metabolix 第一個員工，蒂爾曼格諾羅斯見證並參與了公司成長的每一步：從融資到商業化。5 年後，蒂爾曼格諾羅斯卻離開了這家公司，成為達特茅斯學院的教授。現在回顧來看，蒂爾曼格諾羅斯認為在 Metabolix 的 5 年是 「不愉快和浪費生命的」。
圖 | Metabolix logo（來源：Bioplasticsnews）
Metabolix 當年的創業主題是 「利用可再生資源來製造生物塑料」，這聽起來或許是一件有趣且有意義的事。
蒂爾曼格諾羅斯在 Metabolix 展開了研發工作，在進行了大量測算、積累了大量數據分析後，蒂爾曼格諾羅斯發現：相比傳統的從石油天然氣裡面提煉生產塑料（聚乙烯），「生物可降解材料」的生產和降解會消耗更多的能源和產生更多的溫室氣體，換句話說，這種所謂的環保生產對環境的破壞比傳統方法要大得多。更讓人絕望的是，蒂爾曼格諾羅斯的試驗所得的數據是在理想條件下（實驗室）得到的，如果投入到生產環境中，結果還會更糟糕。這意味著：無論怎樣改進生產程序和生產技術，在可見的未來，「可降解塑料 」 在 「環保」這個性能上都不能超越傳統塑料。
「這個概念的外衣太鮮亮了，而大多數人只相信自己願意相信的事情。誰會懷疑可再生資源、生物可降解這些概念其實並不怎麼環保呢？」蒂爾曼格諾羅斯說：「 生物可降解擊中了人類的痛點和天真的妄想：想讓自己不再需要的事物都憑空消失。然而，這是要付出代價的。其代價就是生物可降解塑料會分解釋放甲烷，加速溫室效應和環境的摧毀。「
對 Metabolix 幻滅後，蒂爾曼格諾羅斯選擇了毅然出走。他將 5 年來的研究發現寫成論文，發表在 Nature Biotechnology 和 Scientific American 上，希望告訴世人真相。
5 年時光的蹉跎給蒂爾曼格諾羅斯的教訓是：要做真正有意義，能夠解決實際問題的事情，而不是做那些在表面上似乎解決了某個特定的問題，卻無形中引入了更多更大問題的事情。
用 1 年半時間超同行 10 年
加入達特茅斯學院後，蒂爾曼格諾羅斯開始了新的研究方向。
當時，人們發現人源蛋白質可被用來幹預人類疾病，比如胰島素可用來控制糖尿病。但由於人體內很多活性蛋白都是糖基化的蛋白，而要實現正確的糖基化必須通過真核細胞來完成。彼時，動物細胞培養工業還在 「嬰兒階段」，需要投入大量動物細胞提取液，生產蛋白質效率低下且成本昂貴。
蒂爾曼格諾羅斯則將目光轉向了一個更加合理並已在工業界成熟運用的體系：酵母表達體系。不過，酵母表達系統並不能被直接拿來生產人源蛋白，所以蒂爾曼格諾羅斯決定對酵母細胞進行工程改造，以構建出有效的糖蛋白生產的系統。
事實上，蒂爾曼格諾羅斯並不是第一個產生這種想法的人，此前已經有團隊在改造酵母項目上鑽研了 8 年之久。在通讀了所有研究進展之後，蒂爾曼格諾羅斯意識到，其他團隊的方法都是 「錯誤」的：他們在單個的胺基酸點位上進行修飾，再經過複雜的蛋白提純，雖然取得了一些進展，但是並不能真正解決量產的問題。發現他人錯誤之後，蒂爾曼格諾羅斯建立了一個酵母表達庫，並用高通量質譜（high throughput mass spectrum）篩選目標蛋白。高通量質譜正是突破瓶頸的關鍵，在一年半時間內，蒂爾曼格諾羅斯團隊甚至超越了擁有 10 年研發經驗的業內所有競爭者。
圖 | 蒂爾曼格諾羅斯（左）和Glycofi另一位創辦人查爾斯·哈欽森（Charles Hutchinson）（來源：Joseph Mehlin）
2000 年，蒂爾曼格諾羅斯創立了 Glycofi，以研究基於酵母的蛋白質選擇性糖基化技術。隨著業界對糖基化蛋白的研究逐漸深入，糖基化對蛋白藥物的重要性越來越被重視，在大量的胺基酸位點上進行糖基化實驗和測試的需求也越來越旺盛，而有能力應對這種大規模試驗需求的公司只有 GlycoFi。
在接下來的幾年時間裡，GlycoFi 與工業界多家藥廠建立合作，通過授權酵母系統的使用權獲利。2006 年，在與禮來的競價爭奪中，默克成功以 4 億美元現金收購 GlycoFi，創下當時用全現金收購私有公司的最高價格紀錄。
預見未來，創立一家 「現金牛」 的抗體平臺公司
GlycoFi 被收購後，蒂爾曼格諾羅斯加入了 SV Life Sciences 投資機構並成為合伙人，負責生物醫療領域的投資。SV Life Sciences 是美國生物科技領域老牌投資機構，創立於 1993 年，現改名為 SV Health Investors。目前 SV Health Investors 旗下管理資本總額近 30 億美元，投資公司超過 200 家。
在成為投資人的同時，蒂爾曼格諾羅斯又開始重新搜索新的研究目標，並最終將目光鎖定在抗體上。
「抗體絕對是生物藥的未來。」 蒂爾曼格諾羅斯在 2006 年時說。時至今日，時間也驗證了他當年的遠見。
在 2006 到 2009 年期間，學術界和工業界生產重組蛋白的方法主要有兩種：噬菌體展示系統（phage- display technology）和替代支架蛋白（alternative scaffold protein ）。由於專利和對這些構建方法的有限認同，蒂爾曼格諾羅斯希望建立另一套全新的、高效的方法來生產重組抗體，Adimab 就此在 2007 年誕生。
（來源：Adimab官網）
2016 年，Adimab 與中國抗體藥頭部公司蘇州信達生物達成了合作，」我們從之前的項目中知道，Adimab 是名副其實的業內領先的蛋白質工程公司。更加廣泛地獲取 Adimab 的技術對於我們實現長期目標來說相當重要，因此我們很高興擴大合作關係。」 俞德超說。
如今，Adimab 已經成長為在業界具有巨大的影響力的抗體發現和優化公司。憑藉研發平臺和新藥許可權兩種方式，Adimab 已在 2013 年開始實現持續盈利。隨著第一款新藥的上市， Adimab 在成為 「現金牛」 企業的路上不斷加速。
其在研新藥超過 340 種，其中 41 種新藥已進入臨床，預計到 2022 年將有 100 種藥物進入臨床，3-4 款新藥上市。
目前，Adimab 已經與 75 家藥企合作，比如默克、諾和諾德、Biogen、葛蘭素史克、羅氏、諾華、禮來製藥廠、Genentech、塞爾基因、吉利德科學公司、協和發酵麒麟株式會社和賽諾菲等，還和斯隆凱德琳癌症紀念研究中心、安德森癌症研究中心等學術機構建立了合作。
蒂爾曼格諾羅斯將 Adimab 的巨大成功歸結為團隊對科學的熱愛，以及他們對企業架構上的堅持。雖然有投資人不斷勸說蒂爾曼格諾羅斯獨立研發售賣新藥，但蒂爾曼格諾羅斯卻一直堅持只做一個研發平臺企業。
「生物產業是個非常特殊的產業，因為這個行業的風險太大了，只有 5% 的創業公司能夠真正實現當初承諾， 投資人完全有理由為這些巨大的風險擔心。所以我必須在投資人面前保持透明，清晰地闡述我和團隊的能力以及我對企業的願景；同時，我之前成功的創業經歷為我贏得了信任和底氣，如果投資人有不同的想法，他需要來說服我，而不是單純地指揮我。」
已有 13 年歷史的 Adimab 既沒有被賣掉，也沒有上市，而其經營產生的大量現金讓蒂爾曼格諾羅斯十分有信心維持現有的企業架構。為了幫助最初的風投公司退出，蒂爾曼格諾羅斯近年開始引入其他長期投資者。早期投資人對 Adimab 模式的信任和 「放任」 也得到了豐厚的回報：Adimab 從 2014 到 2018 年逐漸將初始投資人的佔股從 35% 降至 18%，公司估值在此期間增長超過 40 億美元。
人類面臨的病毒挑戰絕不止新冠一種
蒂爾曼格諾羅斯對於未來的預見並沒有因為 Adimab 的成功而停止。
今年 3 月，新冠肺炎肆虐全球。因為疫苗相對的高性價比，大多數人對疫苗抱有很大的期望。然而，蒂爾曼格諾羅斯從愛因斯坦醫學院得到的數據顯示，紐約 Bronx 區 20% 的患者在感染病毒 35-55 天后體內並不能檢測出抗體，這表明新冠病毒引起的免疫應答非常弱，且不持久。
「這對我們來說意味著，不能把希望過多放在疫苗上；反之，抗體療法可能比我們之前預想的更加重要。」 Adagio Therapeutics 也隨著這個想法誕生了。
圖 | （來源：Adimab官網）
Adimab 抗體研究負責人蘿拉沃克（Laura Walker ）認為，雖然現在大家關注的焦點都在新冠病毒上，但 β 屬冠狀病毒已經在全球流行十多年了，並引起了數次爆發。蘿拉沃克認為，冠狀病毒對人類的挑戰才剛剛開始，即使我們暫時抑制了新冠病毒，依舊還有更多潛伏在人群中的冠狀病毒等待著爆發。
「所以我們的目標並不只是解決這次的新冠肺炎，而是要針對這一類 β 屬冠狀病毒 B 亞群給出解決方案，預防未來其他病毒的爆發。」 蒂爾曼格諾羅斯解釋成立 Adagio 的初衷。
當被問及對新冠疫苗的想法時，蒂爾曼格諾羅斯認為，假如未來每年打一針新冠疫苗，而可以提供 90% 以上的保護， 那將是非常理想的狀態，人類社會將回歸正常。但就現有的數據來看並不理想。
本月中旬，Adagio 宣布融資 8000 萬美元，計劃在明年將其新冠病毒抗體推向臨床。「在不到四個月的時間內，我們完成了候選方案的優化，選擇了我們的先導抗體 ADG20，建立了生產協議以確保全球供應，並完成了 ADG20 的生產運行以用於我們即將進行的臨床試驗，」 蒂爾曼格諾羅斯說。
掀起 」茶壺裡的暴風雨「
不論是年輕時的桀驁不馴，還是年長者的執著，蒂爾曼格諾羅斯對於科學真相的追求從未停止。
去年，蒂爾曼格諾羅斯和其團隊在 mAbs 期刊發表了一篇論文，批判麻省理工學院教授 Ram Sasisekharan 團隊發表的關於流感病毒和寨卡病毒抗體的實驗無法重複。而這一論文引起了麻省理工學院眾多教授對於科學威望的討論。佛羅裡達斯克裡普斯研究所分子生物學教授保羅舒梅爾（Paul Schimmel）對此評價，「我認為這是『茶壺裡的暴風雨』（「茶壺裡的暴風雨」 原意指不值得大驚小怪的小風波，現在也指代那些原本不是什麼大事，後來卻變得較為嚴重的事件），具有破壞性，但不值得這麼做。」
不論是否應該這樣做，蒂爾曼格諾羅斯都做了。
「 科研是非常神聖的工作，科學家們的職責是發現真理，肩負著人類科技進步的重擔。而不是為了名利來編撰一些模稜兩可的東西。我不能容忍有人觸犯這個底線，讓這個神聖的領域徹底墮落。如果我發現這樣的事情，我並不害怕揭露他。何況 MIT 是我心中科學的聖殿，我不容許它受到侵犯。」
而這場 「學術期刊上的戰爭」 結果至今未有定論。
參考資料：
https://play.acast.com/s/naturebiotechnologypodcast/tillmangerngrosshttps://www.wsj.com/articles/mit-scientists-biotech-research-is-called-into-question-11558875600https://4m.cn/FJizihttps://engineering.dartmouth.edu/magazine/innovations-glycofi-bought-by-merck
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