創造鏡中世界:用鏡像酶製造出鏡像DNA

2021-01-17 網易科技

2016-06-16 14:08:40　來源: 《科學美國人》中文版《環球科學》

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鏡像合成聚合酶標誌著人們向著鏡像生命形態邁進了一小步。

我們細胞中的DNA呈右手螺旋型捲曲（下）；複製左手螺旋型DNA（上）需要用一種鏡像的聚合酶。（圖片來源：Zi xuan Li, Xin Tao, Ting F. Zhu）

清華大學的研究人員製造了一種蛋白的鏡像形式，可以行使兩個最基本生命功能：複製DNA並將其轉錄為 RNA。

來自麻哈佛醫學院（Harvard Medical School）的分子生物學家 Jack Szostak認為，這項工作使得製造鏡像生命形態前進了「一小步」。他的哈佛同事 George Church 補充道，「這是一個了不起的裡程碑。」Church 希望有一天能夠製造出完全的鏡像細胞。

許多有機分子具有「手性」：它們以鏡像方式存在，而不能重疊，正如右手與左手的手套。但生命幾乎總是利用一種形式：比如，細胞使用左手型的胺基酸，而 DNA 呈右手螺旋捲曲。

理論上，這些分子的鏡像形式應當與常見形式一樣，具有相同的功能，但它們可能對常規病毒及非鏡像世界的酶具有抗性。

這就使鏡像生物化學成了潛在的高利潤行業。柏林的 Noxxon 製藥公司就是這樣期望的。它利用實驗室化學合成方法製造短鏈 DNA 或 RNA 的鏡像形式，稱為（核酸）適體（aptamers），能夠結合到體內蛋白等治療靶點，阻斷其活性。該公司擁有若干種針對人類臨床疾病（包括癌症）的候選鏡像適體；因為它們並不能被人體的酶降解，效力還可能提升。複製鏡像 DNA 的過程能夠提供更簡單的辦法來製造核酸適體，Noxxon 製藥公司的首席科學家 Sven Klussmann說。

穿越鏡子

研究人員花費了數十年製造大量的鏡像 DNA，所以清華團隊能夠從化學供應商那裡訂購到複製鏡像 DNA 所需的大部分原料：待覆制的鏡像 DNA 鏈，組成鏡像 DNA 的小分子，以及能夠以正確順序添加小分子的鏡像「引物」鏈。

困難的是製造出協調該複製過程的叫做 DNA  聚合酶（DNA polymerase）的鏡像酶。這需要從右手型胺基酸開始合成，但常用的聚合酶含有六百多個胺基酸——意味著對當前的合成方法來說它們數量過大。

所以清華團隊轉向了已知最小的聚合酶：非洲豬瘟病毒聚合酶 X，它僅含174個胺基酸。不幸的是，它的合成速度非常慢——大概是因為它太小，合成生物學家 Ting Zhu 說道，他是 Szostak 之前的學生，幫助指導這項工作。該團隊製造了這個聚合酶的鏡像版本並發現，同它的自然構型酶類似，它能夠在約4小時內，將含有12個核苷酸（構成 DNA 的小分子）的鏡像引物延伸成 18個核苷酸的鏡像 DNA 鏈；在 36 小時內將其延伸至 56 個核苷酸。

當把這些系統的常見形態與鏡像形態混合在同一個試管中時，兩種複製過程獨立進行、互不幹擾。鏡像聚合酶也能夠將鏡像 DNA 轉錄為鏡像 RNA，仍然非常慢。此項工作發表於 Nature Chemistry。

Klussmann 表示，Noxxon 製藥對用更高效的酶來進行此類合成的方法非常感興趣。事實上，Zhu 與其同事接下來希望製造出更高效的聚合酶 Dpo4 的鏡像形式，該酶由 352 個胺基酸構成。

反方向的生命

在論文中，清華的研究人員還試圖探討為何生命的手性呈現現在這樣。這仍然神秘：可能僅僅是出於偶然，也可能由自然中基本的不對稱所觸發。

佛羅裡達州阿拉華應用分子進化基金會（Foundation for Applied Molecular Evolution in Alachua）的 Steven Benner 表示，生化上製造出生命的鏡像形式不太可能對解決這個問題有什麼啟發。以鏡像方式看，幾乎每個物理過程都相同。唯一已知的例外——稱為「宇稱不守恆」（parityviolations）——存在於亞原子物理的世界。Benner 認為這些細微的差別不能在生化實驗中表現出來。（他也對製造出能夠不被天然酶和病毒隨意降解的 DNA 感興趣，但並非使用鏡像 DNA，他使用非天然小分子合成了人工 DNA。）

Church 的最終目標——製造全鏡像細胞，面臨著巨大的挑戰。自然界中，RNA被複雜的分子機器——核糖體翻譯成蛋白質。Zhu表示，「重構核糖體的鏡像形式這個認為任務將令人望而生畏的」。因此，Church 正試著讓正常核糖體突變，使它能夠處理鏡像 RNA。

Church 表示，誰也說不準哪種方式可能會成功。他提到越來越多的研究人員在作關於生化過程的鏡像形式的工作。「這一領域曾經很少有人關注」，Church 說，「但現在非常活躍。」

作者 Mark Peplow

翻譯 趙琳

審校 譚坤

原文連結：http://www.nature.com/news/mirror-image-enzyme-copies-looking-glass-dna-1.19918?WT.mc_id=SFB_NNEWS_1508_RHBox

本文來源：《科學美國人》中文版《環球科學》 責任編輯： 王鳳枝_NT2541

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