寫在前面的話
2017年12月初，孫睿晨在《知識分子》講了兩個關於諾貝爾獎得主的導師的故事
（《有趣的事情總是發生在有趣的人們身上》）。
當時，還有一個沒有寫完。
今天，她帶來了上次沒有被講述的那個故事。
這是一個真實的故事。
撰文 | 孫睿晨（加州大學聖地牙哥分校博士研究生）
責編 | 陳曉雪
● ● ●
2016年11月16日，美國加州聖地牙哥市。美國國際神經科學協會年會展（Society for Neuroscience）的最後一天。
上午十一點多，我按照計劃聽完了幾個我感興趣的學術報告，鬼使神差地走進了會展中心一樓的學術展板大廳。
在這個面積為五萬七千二百平方米的大廳，幾千塊學術展板鱗次櫛比。每塊展板旁邊都站著人。他們可能是研究生、博士後研究員，甚至可能是教授。他們時刻準備著向會場上的人展示他們印在學術展板上的研究成果。
會場實在太大，沒走多久，我便累了。
來會議之前，我認真研習了會議安排並計劃好了自己的大致行程:每天幾點去哪裡聽報告，幾點去哪裡看誰的學術展板展示。當天是會議的最後一天，我已身心俱疲。過去五天內收到的信息似乎隨時要在我腦內爆炸。我只好放棄原先的計劃，開始隨意地在展板和展板之間亂走。
不如從排在最末尾的展板開始吧！我突發奇想。
我走到了最末尾的展區。這個區域跟其他區域相比，顯得很冷清。大部分展板無人問津。不過，有一個展板旁邊圍了三四個人。我走近一看，展板的負責人是位老教授，正在精神抖擻地跟幾位研究生模樣的年輕人介紹他最新的神經網絡模型。他還把他的展板內容印製了許多份A4大小的傳單，發給每位在他的展板前駐足的人。
►圖一：丹尼爾·加德納教授在2016年美國國際神經科學協會年會展上的學術海報傳單（攝影：孫睿晨）
我領了一份他的展板傳單。傳單上印著他的名字——丹尼爾·加德納（Daniel Gardner）。我半途才加入他的講解，很多細節聽不太懂，只好低頭縮在角落研讀他的傳單。
在讀到神經網絡模型在動物模型中的實例時，傳單上提到了查爾斯·史蒂芬斯（Charles Franklin Stevens）教授最新的研究: 關於果蠅嗅覺的壓縮感測假說。我眼前一亮。
「我認識史蒂芬斯教授！他就在我辦公室隔壁！」我脫口而出。
正在解說的加德納教授突然停下來，轉向了我。
「真的嗎？！」他問道。
我點點頭。我本以為他要批評我打斷了他的思路，卻沒想到他關心的卻是查爾斯。
「請你務必替我問他好,好嗎？昨天在埃爾文的報告上，我們幾個朋友都去了，但卻沒有見到查克。我們都想知道他最近還好嗎？」
「啊，他很好呢！我會向他轉達您的問候的。請問怎麼稱呼您？」我答道。
「非常謝謝你答應幫忙轉達我的問候。三十多年前，不，快四十年前，我和埃爾文都在查爾斯的實驗室當過幾年博士後研究員。我們已經很多年沒見了，希望他還記得我。那個……可以麻煩你幫我順便再傳一句話嗎?」
「是什麼呢？」我問。
「就是……請告訴查克，雖然他可能不願意來聽埃爾文的講座，但我們……包括埃爾文……我們都懂的。希望他一切都好。」加德納教授的話中充滿了遺憾。
►圖二：查爾斯·史蒂芬斯教授（圖片來源：薩克研究所官網[1]）
查爾斯·史蒂芬斯教授今年83歲了。認識他的人都稱呼他查克（Chuck）。從1990年起，他在薩克研究所當了28年的研究課題組長（Principal Investigator），同時在研究所隔壁的加州大學聖地牙哥分校（UCSD）的兼任教授（註：薩克研究所與加州大學聖地牙哥僅一街之隔）。
2015年夏天，查爾斯縮減了自己在薩克研究所的實驗室規模，並在我所在的加州大學聖地牙哥分校的卡弗裡大腦與心靈研究所（Kavli Institute for Brain and Mind）掛了名，把辦公室搬到了我所在的實驗室的隔壁。
他經常早早來到辦公室辦公。每次我在走廊上遇見他，他總是背著一個黑色的書包，戴著眼鏡，穿著深色的薄毛衣或套頭衫、千篇一律的牛仔褲以及一雙舊皮鞋。
►圖三：查克（圖中）和他的夫人（圖左一）每天早上在學校的咖啡廳讀論文（攝影：孫睿晨）
他剛搬來的那段時間我正在發愁怎麼分析實驗數據，於是我經常跑到他辦公室請教。有一天，他建議我用R（一種程式語言）分析數據。他說他剛學會R，並且正在用R語言處理他的一篇手稿裡的數據（那篇文章正是加德納教授的學術海報後來引用到的關於果蠅嗅覺的研究）。
我當時剛剛接觸R這個程式語言，所以聽他這麼說，有些驚訝。在他讀書時，關於如何使用電腦處理大批量數據的知識並不在教學大綱內。
查克1956年從哈佛大學本科畢業，1960年獲得耶魯大學醫學博士學位，1963年獲得洛克菲勒大學哲學博士學位[2]。1970年，他拿到終身教職之後才申請到一筆專門資助研究器材的經費，給自己買了一臺電晶體計算機。
而1977年第一臺個人電腦出現時，已經是查克博士畢業的十四年後[3]。
「您什麼時候開始學習使用R語言的呢？」我好奇地問他。
「2014年1月左右吧。」他笑眯眯地說。
「您不覺得學習這個程式語言的時候有些困難嗎？」我追問——2014年時他也已經78歲了。
「其實是有困難的。唔……最大的問題是，每次學完，過了一段時間，就忘了。所以我給自己寫了一篇R語言總結，每當我學會一組新的函數時，我就記到那上面去，這樣下次我需要用的時候，只需要再讀讀自己的筆記。不然的話，我就得重新學一遍，實在是很不方便。」他邊說邊把他的R語言筆記展示給我。
我看著他的學習筆記，心裡暗暗下決心，希望自己到了80歲時也能面對勇敢擁抱學習新知識。
►圖四：查克的R語言學習總結。該總結題目為「R語言梗概」（Bare Bones R），一共24頁。查克在文檔最後一頁列出了該文檔的所有修改日期。（攝影：孫睿晨）
自那次關於R語言的討論以後，我和查克成了好朋友。查克喜歡和後輩們聊天，也從不迴避後輩的任何問題。
我實驗不順利的時候，常常找查克吐苦水。查克總是一邊鼓勵我不要放棄嘗試，一邊跟我一次開動腦筋，思考解決方案。
其實，他從1963年當上華盛頓大學（University of Washington）的助理教授時，他就從來沒有放棄對年輕人的支持，沒有放棄對科研的熱愛。
1968年，查克憑藉對貓的嗅覺中樞神經元生理特性的研究在學界聲名鵲起，並順利評上了華盛頓大學終身教授 [4]。這次升職意味著他可以進行學術休假了。他想了想，決定帶著家人看看歐洲。於是，1969年，查克到達荷蘭萊登大學（Leiden University）開始了為期一年的學術休假。
在荷蘭訪學期間，他抽空去德國轉了一圈，順道拜訪了在慕尼黑工業大學（Technische Universität München）任教的朋友漢斯·拉克斯（Hans-Dieter Lux）。
那個時候，一名名叫埃爾文·內爾（Erwin Neher）的年輕人正在漢斯的實驗室裡用電壓鉗技術（voltage clamp）來研究蝸牛運動神經元的膜電流特性；
那個時候，離神經生物學領域裡的第一個理論模型獲得諾貝爾生理與醫學獎還不到十年（即著名的霍奇金-赫胥黎的動作電位模型，Hodgkin-Huxley model）[5]；
那個時候，人們還不知道細胞膜表面上的離子通道（ion channel）是否真實存在。
不管如何，查克在漢斯的實驗室見到了埃爾文。那次會面讓查克與埃爾文發現了他們對神經元的生理特性有著共同的興趣。他們都迫切地想知道：單個神經元到底是怎麼產生衝動的，由一個個神經元聯結形成的神經網絡到底是怎麼工作的，以及最為精密的神經網絡——大腦——到底是怎麼產生思維的。
那次會面的六年後，也就是1975年，查克把實驗室從華盛頓大學搬到了耶魯大學。同一年，埃爾文從德國飛到了美國，到達查克的新實驗室做博士後研究員。
想研究單個神經元是怎麼產生衝動的，就需要一種能夠測量神經元的膜內外的電流變化方法。
當時最流行的神經生理學用於研究膜電流的方法是電壓鉗。電壓鉗的工作原理是實驗者把膜電位固定在某一數值，然後測量這個過程中膜電流的變化[6]。
實驗者將兩個微電極插入同一個細胞，其中一個電極用於接地，另一個用於對抗因離子通道開閉而產生的通道電流，從而使兩點極間的電位差保持恆定。這個過程中被記錄下來的對抗電流的數值就是膜電流的實時變化（其本質是膜電流的相反數）。
這個技術雖然能夠測量一個神經元的整體膜電流變化，但是通過這個技術得到的電流圖噪聲太大了。這也是沒有辦法的事——單個神經元表面有很多個離子通道，而每個離子通道的開閉都會對這個神經元的整體膜電流產生影響。那個時候，研究神經生理的一些學者甚至還專門建立了噪聲分析（noise analysis）的研究領域，以期找到這些讓人頭疼的噪聲背後的某種規律[7]。
查克想，如果能測量單個離子通道的電流變化就好了。
在1975年之前，查克和埃爾文各自琢磨如何能夠測量到單個離子通道的信號已經好幾年了。查克的課題組發表了好幾篇關於乙醯膽鹼（acetylcholine，一種神經遞質）引起的青蛙肌肉神經節點的神經細胞膜電流變化的論文，而埃爾文和他的好朋友博爾特·薩克曼（Bert Sakmann）也嘗試了給同樣的神經細胞不同化學藥物，並觀察到了與查克所觀察到的類似的膜電流變化[8-13]。這幾篇論文有很多相似的元素：一模一樣的細胞樣品，非常類似的玻璃電極，以及對單個離子通道是否存在這個問題的不相上下的強烈好奇心。
如果不是因為查克實驗室裡剛好有埃爾文用慣了的實驗裝置，埃爾文應該不可能在到達美國後很迅速地投入到測量單個離子通道工作中。雖然埃爾文的實驗大部分是失敗的，但是查克一直鼓勵他不要放棄，就像他今天鼓勵我不要放棄一樣。查克也同時跟埃爾文一起做實驗，陪著他一起嘗試不同的方法，一起探討如何改進實驗步驟，改進實驗儀器。
1975年12月的一天，埃爾文像往常一樣開始做實驗。他準備好試驗樣品，小心翼翼的放置好電極，然後便盯著示波器。示波器上閒置著與平常無異的充滿噪聲的電流信號，似乎並沒有進展。他挪了一下手中連著玻璃微吸管的塑料管子。
就在這個時候，奇蹟發生了。
噪聲消失了。示波器上的電流信號，突然變成了一條直線。然後，這條直線中出現了一個，兩個……許多個獨立的、清晰可見的跳動。
►圖五：首次被記錄下來的通過單個離子通道的電流變化。（圖片來自埃爾文於1976年發表的論文[14]）
那天晚上，埃爾文第一次實現了微電極與神經細胞膜的高阻封接（Giga-seal）。他記錄到了神經細胞膜上單個離子通道的電位變化。
那一刻，埃爾文非常激動。查克聽到這個消息時也同樣激動，並連連催他把結果趕緊整理寫作出來。埃爾文一刻都沒有耽擱，利用聖誕假期把文章初稿寫出來了。在最後修改的時候，埃爾文問了查克一句：「我要不要把你的名字放到作者列表？」
查克想了想，說：「如果你覺得不必要的話就不用放啦。」
然後呢？
埃爾文1976年1月初把修改好的初稿投到了《自然》（Nature）雜誌。文章兩個月後正式發表。
那篇文章的題目是「被去除神經的青蛙肌肉纖維上單通道電流的測量」（Single-channel currents recorded from membrane of denervated frog muscle fibres），作者只有兩位。第一位是埃爾文，第二位是埃爾文在德國的同事兼好友，博爾特[14]。這篇文章中所報導的測量技術日後被埃爾文命名為膜片鉗（Patch Clamp）。
文章末尾，埃爾文寫道：我們向為本文提供了部分實驗幫助的喬治·亨利·斯坦巴克（當時查克實驗室裡的一位博士後研究員）提供感謝。本文經費有兩部分，一部分是是由美國公共衛生服務提供查克教授的，另一部分則是由馬克思普朗克研究院提供給博爾特（「We thank J.H. Steinbach for help with some experiments. Supported by a USPHS grant fo Dr. C.F. Stevens, and a stipend for Max Planck-Gesellshaft.」）。埃爾文當時在耶魯大學的研究是完全由查克用自己的經費資助的。
在那篇文章發表之後，埃爾文又接著發表了幾篇論文。幾乎在每篇的末尾，埃爾文都悄悄地提到了查克。
在1978年發表的「局部麻醉能通過單個乙醯膽鹼受體通道短暫的阻礙膜電流」（Local anaesthetics transiently block currents through single acetylcholine‐receptor channels）一文末尾，埃爾文提到:「本研究是在查克位於耶魯大學生理學系的實驗室裡完成的。美國國家衛生研究所提供給查克的經費被用來資助本課題。我們感謝包括查克在內的多位研究人員對本工作提供的幫助和許多富有建設性的討論與建議。（This work was conducted in the laboratory of Dr. C.F. Stevens at the Physiology Department, Yale Universityand was supported by N.I.H. grant to C.F. Stevens. We appreciate the help we received through many stimulating discussions with Drs. C.F. Stevens, K.G. Beamand R.L. Ruff. J.H.S. was supported by a Muscular Dystrophy Association postdoctoral fellowship.）」 [15]
埃爾文於1978年發表的另一篇文章「細胞外膜片鉗：一種能測量生物膜表面單個離子通道打開時產生的電流的方法」（The Extracellular Patch Clamp: A Method for Resolving Currents through Individual Open Channels in Biological Membranes）的文章末尾提到：「本研究的部分工作是在查克位於耶魯大學生理學系的實驗室裡完成的。埃爾文是由查克的國家自然科學基金資助的……我們想對查克的支持和鼓勵表達感謝。（Part of this work was conducted in the laboratory of Dr. Ch. F. Stevens, at the Physiology Department of Yale University. E. N. was supported during that time by NS grant No. 12961 to Dr. Stevens…We want to thank Dr. Stevens for his support and encouragement.）」 [16]
在這兩篇文章中，查克的名字都不在作者列表上。
1991年10月。
埃爾文和博爾特因發明了膜片鉗技術獲得諾貝爾生理或醫學獎[17]。
查克的名字不在榜上。
2016年11月16日。
那天下午我從美國國際神經科學協會年會展回到實驗室，剛好又遇見了查克。
他在辦公室裡聚精會神的讀著論文。
我敲了敲他辦公室的門。他應聲抬頭，看見是我，便招呼我進來。
「查克！我今天遇到了你的以前的一位博士後研究員！」我一邊拉了一把椅子坐到他的辦公桌對面，一邊興致勃勃的跟他說。
「哦？你碰見了誰呀？」
「丹尼爾·加德納教授。」
「哦！我記得他！他怎麼樣啊？」查克笑著說道。
「他給我講了一下他最新的關於神經網絡的研究，他還引用了你的壓縮感應假說呢！哦對了，他託我問你好，還說很希望能在會場看見你。」我說。
近年來，查克越來越厭煩應付審稿人奇怪的修改要求（比如說，許多審稿人為了顯示自己更聰明，經常要求投稿人做這個實驗，補那個數據），於是他常常把新寫好的論文投到《美國科學院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，簡稱PNAS）。美國科學院院士親自撰寫的論文不需要經過耗時冗長的同行評審過程便能被直接發表。查克1982年當選美國科學院院士，但是這幾年才開始主攻PNAS雜誌。之前我提到的他最新的關於果蠅嗅覺系統採取壓縮感應的計算原理的研究，便是他於2016年3月寄出，當年6月發表於《美國科學院院刊》上的他獨自完成的工作[18]。在從事科研工作這麼多年裡，查克從細胞膜表面的離子通道到神經網絡模型，全部研究了一遍。他是真的很想知道，大腦是怎樣產生思維的。這個關於果蠅神經網絡的最新的研究，也只是他每日思考的眾多問題中的一個。
「哈哈，我太老啦，這個年會每年都規模超大。我從會場東邊走到西邊，都要走好半天。不過我好久沒見他們了，他們要想見我，可以來我辦公室找我嘛。正好今年的年會在聖地牙哥舉辦。」聽到老朋友的消息，查克樂呵呵的。
看查克這麼開心，我想了想，還是決定不轉達加德納教授特意拜託我的那句話。
別人懂不懂查克的想法，又有什麼關係呢？
►圖六：查爾斯·史蒂芬斯（CharlesFranklin Stevens, Ph.D.）教授（作者：劉唄寧）
---完---
如果你是查克，你會怎麼做呢？
不管你如何回答這個問題，對於我來說，這是一個不應該被遺忘的故事。埃爾文後來在各個場合都表達了對查克的感謝，也承認了查克對膜片鉗技術的重要貢獻。
查克是我見過的活得最快樂的科學家。他最煩處理複雜的人際關係，對學生又極好。當我知道他所經歷過的事情（包括他和埃爾文的這段往事，也包括他前幾年二女兒因癌症去世）之後，我越發敬佩他的樂觀豁達。當我跟他表達了寫作本文的意願時，他沒有拒絕。他說雖然他可能不願意讀關於自己的文章，但樂意回答我的問題。
在本文寫作的過程中，得到了很多的幫助：查克教授解答了我許多關於膜片鉗技術的問題，哈佛大學吳小驥博士幫我查證了查克教授的在校記錄。諾貝爾獎官網有個傳統：每位諾獎得主都有一副肖像畫。我想，查克也應該這樣的一幅肖像畫。於是，我有幸再次請到劉唄寧先生幫忙創作了查克教授的人物肖像。
我同時寫作了本故事的英文版「My Office Neighbour」，裡面的內容與本文不完全一樣，但也是關於查克的真實的故事。感興趣的同學可以移步今天推送的第二條。
最後，大家如果對文章有任何意見和建議，請務必留言給我。
最後的最後，給大家一個彩蛋（圖七）。
►圖七：查克的學術簡歷。由於我和查克先生聊天很隨意，經常遇到筆記本不在身上的情況，於是就隨手把筆記記在了他送給我的簡歷的背面。（攝影：孫睿晨）
參考資料：
1. 薩克研究所關於查克的介紹：https://www.salk.edu/scientist/charles-f-stevens/
2. 來自於查克的學術簡歷（見圖七）
3. https://en.wikipedia.org/wiki/Personal_computer
4. Biedenbach, M.A. and Stevens, C. F. (1966) Intracellular postsynaptic potentials and location of synapses in pyramidal cells of the cat olfactory cortex.Nature 212:361-366.
5. 諾貝爾獎官網對於霍奇金與赫胥黎的介紹:
https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1963/
6. Stevens, C.F. (1969) Voltage clamp analysis of a repetitively firing neuron. In: Basic Mechanisms of the Epilepsies (H. H. Jasper, A. A. Ward, Jr.and A. Pope, eds), Boston: Little, Brown and Company, pp. 76-82.
7. Stevens, C. F. (1972) Inferences about membrane properties from electrical noise measurements. Biophys J. 12:1028-1047.
8. Anderson, C.R. and Stevens, C. F. (1973) Voltage clamp and analysis of acetylcholine produced end-plate current fluctuations at frog neuro muscular junction. J Physiol (Lond) 235:655-691.
9. Colquhoun, D., Dionne, V. E., Steinbach, J. H. and Stevens, C.F. (1975) Conductance of channels opened by acetylcholine-like drugs in the muscle end-plate. Nature 253:204-206.
10. Dionne, V. and Stevens, C. F. (1975) Voltage dependence of agonist effectiveness at the frog neuro muscular junction: resolution of aparadox. J Physiol 251:245-270.
11. Neher, E. (1971) Two fast transient current components during voltage clamp on snail neurons. J Gen. Physiol. 58:36-53.
12. Neher, E. (1975) Ionic specificity of the gramicidin channel and the thallous ion. Biochimica et Biophysica Acta, 401:540-544.
13. Neher, E. and Sakmann, B. (1975) Voltage-dependence of drug-induced conductance in frog neuro muscular junction. Proc. Nat. Acad. Sci.USA 72 (6):2140-2144.
14. Neher, E. and Sakmann B. (1976) Single-channel currents recorded from membrane of denervated frog muscle fibres. Nature 260: 799-802.
15. Neher, E. and Steinbach J. H. (1978) Local anaesthetics transiently block currents through single acetylcholine‐receptor channels. J Physiol. 277(1):153-176.
16. Neher, E. Sakmann, B. and Steinbach J. H. (1978) The extracellular patch clamp: A method for resolving currents through individual open channels in biological membranes. Pfltigers Arch. 375:219-228.
17. 諾貝爾獎官網對於埃爾文和博爾特的介紹：
https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1991/
18. Stevens, C. F. (2016) A statistical property of fly odor responses is conserved across odors. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 113(24): 6737-6742.
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