大自然將奧秘或法則隱匿於一套密碼之中，籍此創作出數以千萬計的物種，之後又將其銷毀，終而復始，生生不息……雖然遺傳密碼子的破譯已過去了半個多世紀，但對它的起源人們依然一無所知，有人甚至宣稱這是不可知的（unknowable），另一些人則認為它源自外來的設計（external design）。生命/遺傳密碼子的起源被譽為現代生命科學的最大謎團之一，但它卻關乎人們對生命本質與演化的認知。如何才能揭開這一世紀之謎……
一、生命=物質（質量+能量）+信息
生命具有十分雜遝的表象，其生化系統也是極為複雜。它歷經了數十億年的演化之旅，從簡單的細菌、蟲草揚升到具有複雜精神與情感的人類。撇開紛繁的衍生之物，生命的本質其實十分簡潔：生命=物質（質量+能量）+信息。
1. 生命——既是物質，亦超越物質
宇宙中的萬物（物質）都是質量和能量的複合體，生命亦如此，只是還有另一種特性——信息，也就是說，生命=質量+能量+信息。生命既然是物質的，它就必須遵循物質世界的基本規律——質量守恆，能量亦如此。當然，在特殊情況下，質量和能量之間亦可相互轉化。生命既是物質，亦超越物質，因為它開始產生與累積信息。
化學在分子和原子的層次上研究物質的組成、結構和性質以及它們的變化規律，細分為無機化學、有機化學、物理化學、分析化學和生物化學等。而專門以生物為對象的化學稱之為生物化學，它研究生命的物質組成、生物分子的結構、功能及其變化（代謝）。
在生物化學中有兩個重要領域——生物能量學和生物信息學，前者討論與能量有關的各種代謝過程，後者關注信息大分子的結構、功能和複製等問題。但是，它們的共同之處都是只關注運作/工作機制，而不管它們是如何起源的。知道一件事的工作原理並不意味著就能知道其來源，這在生命科學中司空見慣。
2. 生命——物理化學過程的產物
生命的起源可歸結於細胞的起源，那細胞是如何起源的呢？細胞被雙分子層磷脂組成的薄膜所包裹（圖1）。地球上的生命不可能源於某種預先的設計，它必定是物質世界之物理化學過程的產物。因此，自發生成的脂質囊泡（這是脂類在水溶液中的一種自然特性）及其所隨機包裹的生命構件應該就是生命演化的始點。原始地球上必定存在了基本的化學構件（如ATP這樣的核苷酸、胺基酸、脂肪酸、糖類等），否則就會掉進設計論的陷阱。
圖1 細胞膜的結構
脂類與蛋白質通道的耦聯使細胞膜具備了對物質的選擇通透性，便於對物質交流的管控。在懸浮於水溶液的這種膜結構中，太陽光能反覆的隨機性刺激，驅動了這種個性化結構中電子與質子的流動，拉開了元素重組的大幕，由於這種膜結構對物質進出的非均衡性影響，容易導致大分子有機物質的積累與囊泡破裂，逐漸推動細胞分裂機制的形成、細胞內化學反應的秩序化與信息化，發展出個體性穩定傳遞的機制（即遺傳），並最終迎來了具有現代生命特徵的活細胞的降臨。簡而言之，生命始於水環境中光能驅動下的物質轉換，即伴隨著電子和質子流動的元素重組。太陽光能為地球上生命的起源、運動與發展提供了根本動力。
液態水肯定是生命演化的必須條件，首先，從地球以外的其它行星的情況來看，沒有液態水，也未見生命存在的跡象。此外，水也是地球上生命的主要組分，地球上沒水的地方，生命亦不會存在。生物體內的生化反應均需以水為媒介。當然，由於缺少化石證據，人們現在還不清楚最初的生命在何時、何地以及如何出現的，甚至無法確認到底生命起源於海洋還是淡水。
太陽系中的地球可謂得天獨厚，它坐擁大量的液態水，而且這些水在固—液—氣態之間不停地循環。這可能得益於地球在太陽系中佔據了幸運的位置——如果離太陽太近的話，水將蒸發殆盡，如果太遠的話，水只能以冰的形式存在。
從化學上來看，生命的成功就在於它在液態水環境中發展出了將太陽光能轉化為化學能的機構，核心之處就在於它構建了一個以ATP（三磷酸腺苷，圖2）為化學能載體的細胞生化代謝體系。但是ATP並不是太陽光能的直接產物：其生成需要質子（H+）的跨膜梯度，因此，需要具有相對封閉性的像脂質囊泡這樣的結構。
圖2 三磷酸腺苷（ATP）的結構，通過磷酸酐鍵的斷裂移去ATP末端的磷酸基團將釋放高的能量，這在細胞中與許多吸能反應相耦聯（如粉色區域所示）
利用跨膜H+梯度，將ADP和Pi成功地合成ATP，這可能是地球生命史上的一個重要事件。ADP和ATP應該是地球早期存在的生命構件，而ATP合成酶（ATPase）是後來演化的產物。形象地說，ATP-ADP就似一個微電池，ATP放電變成ADP，而ATPase似一個充電器，其電能則來自跨膜的H+梯度。大量的H+恰好是太陽光能裂解水的產物，同時，裂解水產生的電子也需要進行跨膜傳遞，這是藉助一系列電子載體來實現的，即所謂的電子傳遞鏈（圖3）。
圖3 在內囊體膜上，與光合作用耦聯的ATP合成示意圖
3. 信息與密碼——只屬於生命
生命的獨特本質之一就是獲得了將物質信息化的能力，即將自身的生命過程儲存於一種特殊的信息分子DNA（脫氧核糖核酸）之中。離開了生命世界，信息將毫無意義，因此，信息一定是生命的信息。對非生命世界來說，存在的只是物質的狀態以及它們運動變化或相互轉化的規律或法則。
何謂信息呢？筆者十分欣賞控制論的創始人、美國數學家維納（Norbert Wiener）的精闢定義：「信息是人們在適應外部世界，並使這種適應反作用於外部世界的過程中，同外部世界進行互相交換的內容和名稱」。資訊理論的奠基人、美國數學家香農（Claude Elwood Shannon）的定義也耐人尋味：「信息是用來消除隨機不確定性的東西」。無論是探討生命的起源還是之後的演化，都不該忘記這樣的生命稟性。
在物質世界中，有了信息及其記載，歷史才有意義。可以這樣說，生命的誕生以信息系統的成功建立為標誌，即出現了記載可重現的個體發育信息的大分子——DNA（通過三聯體密碼子編碼胺基酸）。這種生命構建的可重現性就是所謂的「遺傳」。
構成DNA的鹼基有4種，而一個胺基酸由3個鹼基所決定，這樣鹼基的理論組合有43 =64種。實際上還有3個終止密碼子（不編碼胺基酸），因此，共有61個編碼胺基酸的密碼子。可是，構成蛋白質的胺基酸只有20種，這樣，大多數胺基酸都有幾個三聯體密碼（2—6個不等），這就是所謂的簡併性，編碼同一種胺基酸的密碼子互稱同義密碼子，已知同義密碼子在生物界中被使用的頻率不盡相同。這種簡併性可能起因於相似的立體化學特徵。
一般來說，同義密碼子的第1、2位鹼基大多是相同的，只是第3位不同。譬如，ACU、ACC、ACA和ACG都編碼蘇氨酸，UGU、UGC、UGA和UGG都編碼纈氨酸。這樣，生物體對第3位鹼基的點突變就具有更強的耐受性，或者說，同義密碼子越多，相應的遺傳穩定性越大。
還有三種核糖核酸——信使RNA（mRNA）、核糖體RNA（rRNA）和轉運RNA（tRNA），分別負責遺傳信息的轉錄、胺基酸的轉送和蛋白質的合成。已知的tRNA共有61種，即每個能編碼胺基酸的密碼子都有一個相對應的tRNA（圖4）。而一種tRNA只能攜帶一種胺基酸（如丙氨酸tRNA只攜帶丙氨酸），這樣，一種胺基酸可被不止一種的tRNA所攜帶。DNA雙螺旋中的鹼基配對嚴格：A—T，G—C，但tRNA反密碼子與mRNA的密碼子之間的配對偶爾會出現擺動（wobble）現象。
圖4 三聯體密碼錶以及tRNA的反密碼子和mRNA的密碼子的配對
二、關於遺傳密碼起源的各種學說
可以說，遺傳密碼匿藏了生命及其歷史的秘密。因此，如果人們知道了密碼子是如何產生的，生命起源的難題也就迎刃而解了。迄今為止，已提出了各式各樣的假說。
1. 凝固事件假說（frozen accident hypothesis）
英國分子生物學家克裡克（FrancisCrick，DNA雙螺旋的發現者之一，1962年獲諾貝爾生理學或醫學獎）提出了凝固事件假說，認為密碼子與胺基酸的關係是在某一時期固定的，之後很難再被改變（Crick 1968）。現在所有的生物幾乎使用著同樣一套密碼似乎支持這一假說，這也表明，所有生物起源自單一的共同祖先。筆者認為，這只是對演化事件時間節點的一種推測，並未說明密碼系統是如何起源的。
德國化學家艾根（Manfred Eigen，1967年獲諾貝爾化學獎）也表達了類似的想法：「在達爾文物種進化的前面，還有一個類似的分子進化的漸進過程，由此導致了唯一的一種運用普適性密碼的細胞機構。這種密碼最終確定起來，並不是因為它是唯一的選擇，而是由於一種特殊的『一旦——永存』選擇機制，可以從任何隨機分配開始」（Eigen & Schuster 1979）。
2. 立體化學假說（stereochemical hypothesis）
美國微生物學家和生物物理學家韋斯（Carl Richard Woese，生命「三域」學說和RNA世界學說的提出者）等提出了立體化學假說（Woese et al. 1966），認為胺基酸與它們相對應的密碼子有選擇性的化學結合力，即遺傳密碼的起源和分配與RNA和胺基酸之間的直接化學作用密切相關，或者說，密碼子的立體化學本質取決於胺基酸與相應的密碼子之間物理和化學性質的互補性。
奧地利學者Polyansky等（2013）通過實驗和計算發現，mRNAs中不同核酸鹼基的密度分布，非常類似於它們所編碼的蛋白質中這些相同核酸鹼基的胺基酸親電子密度分布，遺傳密碼進行了高度最佳化，以最大化這種匹配。
筆者認為，立體化學假說接近了密碼子起源的一個重要節點，但還無法詮釋一個完整的機制。試問，到底密碼子是在何種動因的驅動下演化而來的呢？
3. 共進化假說（co-evolution hypothesis）
長期從事基因密碼研究的華裔學者王子暉（J. Tze-FeiWong）提出了共進化假說（Wong 1975），認為密碼子系統有原始胺基酸形成的前生物代謝途徑的印跡，因此可以從胺基酸代謝途徑發現密碼子的演變過程，即密碼子的進化與胺基酸生物合成的進化是並列的。該假說認為，胺基酸和相應編碼的忠實性反映了胺基酸生物合成路徑的相似性，並非物理化學性質的相似性。筆者認為，這也只是在推測密碼子起源的一種可能路線，並未說明為何如此演化，此外，從簡單的原料合成各種胺基酸可能是發生在前生命演化末期的事情了。
4. 綜合進化假說
美國學者Knight等（1999）提出遺傳密碼進化的綜合性假說，認為遺傳密碼是由選擇（selection）、歷史（history）和化學（chemistry）三個因素在不同階段起作用的。該假說認為，在遺傳密碼起源初期，可能主要是胺基酸和密碼子之間的直接相互作用來決定胺基酸的編碼；在新胺基酸的引入和密碼子擴展階段，共進化作用可能佔據主導地位；而隨著tRNA的進化和蛋白質的功能增加，逐漸去除了胺基酸和密碼子的直接相互作用，密碼子在不同尺度上的交換在某些程度上允許通過密碼子的重新分配進行優化（肖景發和於軍2009）。這是對幾種主要假說的綜合，依然未能涉及演化的動因。
5. 其它假說
1981年艾根提出了試管選擇（in vitro selection）假說，1989年英國化學家奧格爾（Leslie Eleazer Orgel）提出了解碼（decoding）機理起源假說，1988年比利時細胞生物學和生物化學家杜維（Christian de Duve，1974年獲諾貝爾生理學或醫學獎）提出了第二遺傳密碼（secondgenetic code）假說。
英國巴斯大學的Wu等（2005）推測，三聯體密碼從兩種類型的雙聯體密碼逐漸進化而來, 這兩種雙聯體密碼是按照三聯體密碼中固定的鹼基位置來劃分的, 包括前綴密碼子（Prefixcodons）和後綴密碼子（Suffixcodons）。不過，也有人推測三聯體密碼子是從更長的密碼子（如四聯體密碼子quadrupletcodons）演變而來，因為長的密碼子具有更多的編碼冗餘從而能抵禦更大的突變壓力（Baranov etal. 2009）。
2007年中國科學院北京基因組研究所的肖景發和於軍（Yu 2007,Xiao and Yu 2007）提出了遺傳密碼的分步進化假說（stepwiseevolution hypothesis），認為最初形成的遺傳密碼應該僅僅由腺嘌呤A和尿嘧啶U來編碼, 共編碼7個多元化的胺基酸, 隨著生命複雜性的增加, 鳥嘌呤G從主載操作信號的功能中釋放出來, 再伴隨著C的引入, 使遺傳密碼逐步擴展到12, 15和20個胺基酸（肖景發和於軍2009）。
廈門大學的有機化學家趙玉芬（Zhao andCao 1994, 1996, Zhao et al. 1995, Zhou et al. 1996）也曾提出核酸與蛋白共同起源的觀點，認為「磷是生命化學過程的調控中心」，因為磷醯化胺基酸能同時生成核酸及蛋白，又能生成LB－膜及脂質體。她認為，原始地球火山頻發，焦磷酸鹽、焦磷酸脂類化合物容易在地表積累，其P—O—P鍵含有的能量，通過與胺基酸形成P—N鍵，最終轉移到肽鍵和核苷酸的磷酸二酯鍵中。她推測，磷醯化胺基酸在同時生成蛋白質和DNA/RNA的過程中，蛋白質與DNA/RNA可以通過磷醯基的調控作用相互影響，從而產生了原始密碼子的雛形，並進一步進化到遺傳密碼的現代形式。但問題是，磷醯化胺基酸為何要導演核酸和蛋白質的共進化故事呢？
也有將關於密碼子起源的各種學說分為這樣四類的：化學原理（Chemical principles）、生物合成擴展（Biosynthetic expansion）、自然選擇（Natural selection）和信息通道（Information channels）。根據信息理論研究中的率失真模型（rate-distortion models）推測，遺傳密碼子的起源取決於三種相互衝突的進化力量的平衡：對多樣的胺基酸的需求、抵禦複製錯誤以及資源最小成本化（Freeland et al. 2003，Sellaand Ardell 2006，Tlusty 2008，）。
三、遺傳密碼子的起源——光合作用介導的ATP中心假說
由於遺傳密碼子是生化系統的一部分，因此，只有在生化系統的演化過程中才能找到它發源的根基。當然，生命的起源歸根結底亦是一個生化系統起源的問題。
1. ATP——從能量到信息
在生化系統中，沒有什麼比核苷酸ATP的角色更重要的了。ATP是光合作用最重要的產物之一，是能量的載體（自身縮合成核酸而不再需要額外的能量、能活化胺基酸生成多肽……），是遺傳信息的載體，協助遺傳指令的執行，等等。
構成蛋白質的胺基酸有20多種，而構成核酸的核苷酸僅5種，但在現代生化系統中，胺基酸可以互相轉化，核苷酸亦如此（其它4種核苷酸均可視為從光合作用產生的ATP衍生而來）。其實，細胞內的幾乎所有的有機分子均可以相互轉化，這為代謝調控的靈活性奠定了基礎。
與蛋白質相比，核酸在結構的多樣性方面遜色不少。但核酸亦具有多樣的結構類型：核酸區分為DNA和RNA，RNA又進一步區分為mRNA、tRNA和rRNA。DNA以雙鏈的形式存在，既容易保持整齊的鏈狀結構，也方便解鏈（因只是通過非共價的氫鍵聚合在一起）或以單鏈為模板進行複製，而RNA則以單鏈的形式存在，但能形成各種獨特形狀的mRNA和t-RNA。
為何密碼子起源以ATP為中心？從生物能量學的視角來看，太陽光能的獲得與轉化是推動地球上生命系統演化的根本動力，而各種生化循環（如卡爾文循環、糖酵解和三羧酸循環等）的核心就是與ATP相耦聯，或者說將ATP—ADP[當然還有氫的載體NAD(P)H/NAD(P)+]與各種代謝（合成與分解）相耦聯（圖5）。
圖5 作為能量和信息的載體的ATP在現代細胞中位於生化系統的中心，它在光合作用、代謝通路和遺傳信息之間架起了橋梁
原始生命系統的演化就是一種光能驅動下的規律性的建構過程，大自然中的生命法則或規律是從隨機性中創造出來的（如各種生化循環），這是一種從混沌走向秩序的過程。譬如，在機緣中，跨膜質子梯度（與肽鏈通道耦聯）導致了ATP合成機構的成型，而ATP又推動了多肽合成體系的誕生。在事件的規律性或重現性中實現了信息化——建立起特定的t-RNA攜帶特定的胺基酸、以及t-RNA胺基酸接受臂吻合反密碼子這樣的結構體系，當然，這亦是一種隨機的篩選過程。最後，迎來了一個統一的蛋白質合成平臺——根據mRNA模板來製作多肽鏈的rRNA的誕生。簡言之，原始生命的演化就是一種與光合作用相耦聯、從隨機性中篩選出節律性或規律性的生化系統創建過程，而所有這些篩選均是以生命的個體性存在為前提的。
信息在節律化或規律化的過程中必然產生，因為沒有信息，節律或規律將失去意義，而物質亦只能停留於混沌之中。這樣，信息化就是生命系統演化的必經之路，因此，一個集編碼、保存、複製和翻譯等於一體的信息系統的登場也就瓜熟蒂落了。
ATP（及其衍生的核苷酸）縮合成的核酸承擔了信息的編碼、保存、複製和翻譯的功能（這亦適合其結構特點），它選擇編碼胺基酸去生產蛋白質，而核酸還承擔了蛋白質生產車間的功能。由胺基酸構成的蛋白質高效催化幾乎所有的生化反應（稱之為酶），它按照DNA的指令去構建生命，是生命活動的實踐者。如果以建築一棟房屋為比喻，DNA是一個設計藍圖，RNA是工程師，蛋白質是各種建築工人，形形色色的生命構件就是磚磚瓦瓦的建築材料，他們的有序合作才能建成一棟風格獨特的房屋。
2. 信息整合——從mRNA到DNA
既然光合作用只生產ATP，那麼，從ATP向其它幾種核苷酸的轉化就不會困難。因攜帶有高的活化能，三磷酸化核苷酸可以自動縮合成各式各樣的mRNA，而既然可以聚合成mRNA，那再拼接出更長的核酸（DNA）亦是水到渠成之事。從mRNA走向DNA是生化系統信息化逐漸完善的一個標誌，用DNA來記錄所有的遺傳信息，而mRNA變為專門司職於遺傳指令執行的一個環節（信使）。
在信息的整合過程中，終產物DNA與RNA在結構上出現了細微的差異：在核糖的第二個碳原子處前者是—H後者是—OH，鹼基也變換了1個，即DNA中的胸腺嘧啶T在RNA中被尿嘧啶U所取代，當然兩者的差別十分細微，也就是T多了一個甲基（圖6）。沒人能回答為何鹼基相異的是1個而不是4個。在結構上或許並無多大意義，只是在於區別，因為類似的例子亦不罕見（譬如NADPH和NADH），除非RNA多樣的立體結構來源於核糖或鹼基的細微變化。這或許僅僅只是一種隨機篩選的結果。
圖6 脫氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA）基本結構的比較
為何生命要分離出兩套獨立的系統——RNA和DNA？這似乎是為了實現對細胞內成百上千同時發生的生化反應進行有序的信息管控，因為在生命構建與運行過程之中，mRNA的使命完成之後，馬上就被銷毀掉，而DNA所記錄的遺傳信息則是要永久保存的，這是種族延續的根本。
3. 密碼子——從混沌走向秩序
原始生化系統應該就是光合作用演化的產物，在光合產物不斷堆積、細胞不斷破裂的循環過程中，逐漸從混沌走向秩序，在不斷完善的信息化過程中，實現了同質性個體（當然並非絕對）的生產，最終形成了一套對生化系統進行有序管控並能在母體分裂過程中向子代穩定傳遞的密碼系統。細胞只有能成功進行信息化管控，重複產生出同質性個體，才是真正生命實體的開端，才出現了真正意義上的物種，才開始了物種的演化歷程。
密碼子是生化系統自我組織的產物。在脂質囊泡中，以ATP為代表的核苷酸可自身縮合，一些可攜帶胺基酸，一些構建胺基酸縮合的平臺，合成的多肽又可參與構建細胞膜中親水分子/離子的跨膜通道，強力助推光合效率，並高效地催化核苷酸的自我縮合……這是一個從隨機性中篩選出規律性的過程（即所謂的「自組織」），通過個體的生存選擇不斷地對生化系統進行優化與完善。多肽的秉性是參與催化幾乎所有的生化反應過程。
由於核苷酸能夠活化胺基酸，因此，最初的肽鏈生成可能是一種隨機過程。在同質性個體選擇壓力下秩序化的結果可能導致了在特定的模具（rRNA）中，逐漸發展出根據mRNA鏈來合成特定多肽鏈的機構和規則（如在立體化學機製作用下的反密碼子和密碼子的配對原則）。
密碼子的形成並不需要外在的設計，它不過是從隨機性中篩選出合理性（通過個體存在的選擇壓力）的一種化學過程。而三聯體密碼子正好可以處理20多個胺基酸的分類管控，少了不行，多了累贅，即它是滿足胺基酸編碼最低需求的密碼子數。
4. ATP——遺傳密碼子的始作俑者
如果從能量的普適性以及現代生化系統的結構特徵來看，生命最有可能始於光合系統的演化。支持這一觀點的一個重要分子證據就是細胞色素（一類以鐵卟啉或血紅素為輔基的電子傳遞蛋白），這是一個存在於幾乎所有生物之中的電子載體，而血紅素可能就是從光合色素——葉綠素衍生而來的（現存生物中兩者生物合成途徑亦十分相似），只是葉綠素含有鎂卟啉環，它可能由卟啉環與長鏈脂肪酸（可能來自膜）加合而成（圖7）。
圖7 葉綠素與細胞色素的血紅素輔基之間在結構上的相似性。在從鎂卟啉到鐵卟啉的轉變中發生了去環化作用（紅色標記位置）。從進化上來看，膜耦聯的葉綠素分子可能由磷脂與卟啉環加合而成。帶箭頭的藍色虛線表示可能的演化方向
因此，密碼子及其耦聯的生化系統應該是在太陽光能驅動下、在相對封閉的系統（如脂質囊泡，可以推測原始地球上的脂肪酸就能自動形成類似於細胞膜的雙層球狀結構）中物理化學過程的產物，而這個過程的核心就是光能的捕獲、傳遞以及由此推動的水的生化裂解過程，並伴隨著跨膜電子與質子的流動或傳遞。在這樣的事件之鏈中，一個看似平凡的有機分子——ATP卻創造了諸多生命世界的奇蹟：
（a）它是光能轉化成化學能的終端；
（b）導演了一系列的生化循環（如卡爾文循環、糖酵解和三羧酸循環等）及令人眼花繚亂的元素重組；
（c）它通過自身的轉化與縮合將錯綜複雜的生命過程信息化——篩選出用4種鹼基編碼20多個胺基酸的三聯體密碼子系統（43 =64，還有相當大的編碼冗餘）、精巧地構建了一套遺傳信息的保存、複製、轉錄和翻譯以及多肽鏈的生產體系；
（d）演繹出蛋白質與核酸互為因果的反饋體系，並在個體生存的方向性篩選中，構築了對細胞內成百上千種同步發生的生化反應進行秩序化管控（自組織）的複雜體系與規則，並最終建立起個性生命的同質化傳遞機制——遺傳（圖8）。因此，在無數的有機分子中，只有ATP才是遺傳密碼子的始作俑者！
圖8 密碼子的起源——光合作用介導的ATP中心假說（ATP-centered hypothesis）示意圖。藍色虛線表示前生命期的演化過程，紅色實線表示演化或作用從前生命期一直延續到生命期。箭頭表示作用或影響方向。
四、密碼子——為何「一妻多夫」？
已知一種tRNA只能攜帶一種胺基酸，這表明密碼子與反密碼子之間的配對還是十分嚴格的。但是，tRNA的反密碼子如何才能與其相應的胺基酸之間建立起結構上的關聯性呢？讓我們假設在演化的早期沒有酶協作的可能情景。可以推測，如果一種胺基酸可被多達6個不同的密碼子所編碼，那tRNA的胺基酸接受莖與胺基酸分子之間的立體識別就必須具有相當的可塑性，這就要求反密碼子環的反密碼子給予胺基酸接受莖與胺基酸之間更多的立體化學相互作用（配對）柔性，這可能只能依賴於一種整體性的隨機篩選，因為胺基酸接受莖與反密碼環在空間上是隔開的，這亦是打開編碼可塑性空間的可能途徑。顯然，這條途徑沒有被生物界所採納。
而我們在現存生物中見到的情形卻是，一種酶（氨基醯tRNA合成酶，aminoacyl-tRNAsynthetase，簡稱aaRS）在tRNA胺基酸臂上所攜帶的胺基酸與反密碼子之間架起了橋梁，因為酶的空間擴展能力與柔性容易克服這樣的困難。一般情況下，aaRS至少包含一個催化核心結構域（catalyticcentral domain, CCD）和一個結合反密碼子的結構域（anticodon-bindingdomain, ABD）。tRNA的胺基酸接受莖（即3』-端CCA-OH），在aaRS的催化下，與經ATP活化的胺基酸通過脂鍵結合。攜帶同一個胺基酸的所有tRNA（也稱為同功tRNA）由相同的aaRS所催化，而每種酶通過若干特殊鹼基來識別同工的tRNA。已知aaRS與呈L型的tRNA的內側面廣泛結合（圖9）。
圖 9色氨醯tRNA合成酶（tryptophanyl-tRNAsynthetase）的晶體結構
在tRNA分子中，有些區域決定了其所攜帶的胺基酸種類，稱之為副密碼子（paracodon），但其位置並不固定（這與反密碼子完全不同），可分布在胺基酸柄、反密碼子環、D環和TyC環上。副密碼子可以是一個鹼基對（譬如，tRNAAla的胺基酸柄上的G3·U70似乎是tRNAAla的副密碼子），亦可能不止一個鹼基對。不難理解，因為反密碼子是要在立體結構複雜的核糖體中與mRNA嚴格配對的，所以，它在所有tRNA中的位置都必須是固定的，因核糖體也不止是接納一種tRNA。但aaRS就完全不同了，它與tRNA只是一對一的關係，而蛋白質結構的可塑性就使得副密碼子的位置以及密碼數都可能更為隨機。此外，正因為酶的介入，才使得一種胺基酸能被多個密碼子所編碼。還有，為何每個胺基酸密碼子都要有一個對應的tRNA？這或許是為了滿足多肽鏈合成的速度需求吧。
類似地，標準密碼子的偶然變異亦不足為奇。雖然絕大多數生物都使用相同的密碼子來編碼蛋白質，也有極少數的例外（表1），這多見於線粒體基因組（線粒體攜帶有自己的DNA——mtDNA，能合成有限的蛋白質種類，但構成線粒體的蛋白質的絕大多數由核DNA編碼並在細胞質核糖體上合成後再運送到線粒體特定的功能位點上）。當然，只要在特定的生物中，其生化系統的運行能適應這種看似「異常」的密碼子，亦無大礙。
表1 標準遺傳密碼及其變異
密碼子
通常編碼
例外編碼
所屬生物
UGA
中止
色氨酸
人、牛和酵母的線粒體，支原體基因組
UGA
中止
半胱氨酸
一些纖毛蟲細胞核基因組，如粘遊僕屬（Euplotes）
AGR
精氨酸
中止
大部分動物線粒體，脊椎動物線粒體
AGA
精氨酸
絲氨酸
果蠅線粒體
AUA
異亮氨酸
蛋氨酸
一些動物和酵母線粒體
UAA
中止
穀氨醯胺
草履蟲、一些纖毛蟲細胞核基因組，如嗜熱四膜蟲（Thermophailus tetrahymena)
UAG
中止
穀氨酸
草履蟲核細胞核基因組
GUG
纈氨酸
絲氨酸
假絲酵母核基因組
AAA
賴氨酸
天冬氨酸
一些動物的線粒體，果蠅線粒體
CUG
亮氨酸
中止
圓柱念珠菌（Candida cylindracea）細胞核基因組
CUN
亮氨酸
蘇氨酸
酵母線粒體
五、DNA——對適應性演化的信息鐫刻
如果不能保存，信息有何意義？而保存（通過DNA）就是對適應性的一種鐫刻，同樣沒有它，演化亦不復存在。正是這樣一種神奇的機制使生命鑄就了驚人的適應性。譬如，多肽鏈的柔變性為其高效的酶催化功能奠定了基礎，而競爭性存在的選擇壓力使這種特性登峰造極：乳清酸核苷5'-磷酸脫羧酶所催化的反應在無酶情況下，需要7800萬年才能將一半的底物轉化為產物，而在這種脫羧酶的催化下，同樣的反應過程只需要25毫秒（Radzicka andWolfenden 1995）。也就是說，酶的高效性依賴於競爭性生存的篩選，換言之，如果沒有這種篩選力量，酶不可能如此高效。
或許，水的裂解是大自然適應性演化的最大奇蹟。H2O中O-H鍵是一種穩定的共價鍵，平均鍵能高達463 kJ mol-1，在普通的太陽光照射下很難裂解。而生命用平凡的原料創造了神奇：光能、多肽、金屬離子（錳、鈣）和非金屬離子（氯）。水氧化酶通過金屬離子與水分子的非共價結合，將H2O的O-H鍵撕開，奪走電子，釋放H+（鑄就了永不衰竭的ATP合成）和O2（成全了動物界的繁榮）。這一化學事件的重要意義在於，生命在相對溫和（普通的太陽光能下）的條件下找到了一種從普遍存在但難以裂解的H2O中獲取電子和質子的方法，從此拉開了生命在地球上快速擴張的序幕。
六、生命擴張——打通與ATP耦聯的所有代謝通路
生命幾乎遍布了地球上液態水可存在的所有角落，呈現出如此驚人的擴展力！現在的任何一種生命都是無與倫比的複雜，都不可能是生命一誕生就能達到的複雜程度。生命的演化必定始於一些基本的構件物質（如果我們不承認這一點，那就得藉助神明，而這就不是科學了），從隨機性中篩選出規律性，這是一個漫長的過程（長達數億年之久）。這種篩選是通過個性化的存在來實現的，即存在就是一種方向性的選擇力量。之後，發展出從更簡單的原料實施所有生化合成/分解的體系，這一體系包含了一些重要的生化循環，而最重要的能量來源就是ATP，當然還有用於還原碳的氫載體——NAD(P)H（亦是核苷酸的衍生物）。之後，與ATP耦聯的所有生化循環之連接通道被打通，生命得以實現大範圍的擴張。
所用這些簡單原料均來自光合作用，即儘可能地利用光合作用的產物來實現生命的構建，除了需要補充一些光合作用不能獲得的元素，如P、N等。太陽光能——永不衰竭，水——永遠循環，CO2——無處不在……這些為地球上生命的繁榮奠定了重要的物質和能量基礎！
七、誰是RNA世界的真正推手？
恕我直言，迄今為止所有關於遺傳密碼子起源的假說都無視生化系統演化的玄機（而分子生物學家更像是一些手藝精巧但思維刻板的工匠），從密碼子本身不可能窺見密碼子演化的秘密，即便他們將眼光擴大到密碼子與胺基酸之間的可能關係，結局亦會如此。密碼子經歷了從簡單到複雜的演化過程，這是不言而喻的（有學者將其劃分為幾個時期：前密碼子期、tRNA形成期、原密碼子鏈與有序肽同步起源期、密碼子進化期）。密碼子與胺基酸之間存在立體化學聯繫，這亦毋庸置疑（如果否認這，就會墜入神創論或設計論的泥潭）。問題是，密碼子的演化必須有動因，是隨機性或是其它呢？
離開個體性，生命演化將失去意義。那些主張大分子（蛋白質和核酸）在體外演化的學說（如艾根，他甚至發明了「分子擬種」，將達爾文的理論生硬地套到了其大分子演化設想之中）只能是無稽之談。原始生化系統的演化就是一種在個性系統中受太陽光能的驅動從隨機性篩選節律性或循環的過程，這種篩選就是通過個體的存在（亦可稱之為合理）來實現的。各種生化循環（如卡爾文循環、糖酵解和三羧酸循環等）的起源亦如此，但演化的軌跡早已消逝。正如古希臘哲學家赫拉克利特所言，「在圓周上，起點和終點是重合的」。至此，蛋白質與核酸的所謂「雞」與「蛋」悖論也就迎刃而解了。
也許有人會問，為何大自然不停留於有機湯的世界？或者說為何它從混沌走向了秩序？這從表象上來說是太陽光能不斷輸入的結果，但本質或許是因為可遺傳的同質性個體得到了存在的青睞（恰如德國哲學家黑格爾的一句至理名言——「存在即合理」）。個體性即意味著欲望、競爭或鬥爭——這即為動因，隨後，演化才能水到渠成。此外，有了個體性，生化反應的節律化或規律化才有可能，這亦是適應性的基礎。其實，這樣的稟性延續到了高等生物之中，譬如，我們熟知的習性與本能就是如此。
Woese（1967）提出了RNA世界學說（RNA world hypothesis，該詞由諾貝爾化學獎得主Walter Gilbert於1986年造出），認為地球上早期的生命分子以RNA先出現，之後才是DNA，早期的RNA分子同時擁有如同DNA的遺傳信息儲存功能，以及如蛋白質般的催化能力，支持了早期的細胞或前細胞生命的運作。筆者反對這種RNA無中創造出生命世界的說法，雖然認同RNA早於DNA出現的觀點。有何證據說RNA具有信息儲存功能和催化功能生命世界就一定起源於它？還有，該學說亦無法說明RNA分子為何要儲存遺傳信息以及為何要去支持前細胞生命的運作。
RNA世界學說是一個缺乏演化動因（亦缺乏個體性）的臆想，它對生命起源的解釋相當牽強。筆者提出一個替代的名稱——光合驅動的ATP世界學說（photosynthesis mediated ATP worldhypothesis），即以ATP為核心的前細胞生命運作起因於脂質囊泡結構中開始的光系統演化。只要細心剖析現存生命的生化代謝系統——膜耦聯的光反應系統——遺傳信息系統等的結構特徵（光合色素、電子傳遞鏈、利用跨膜H+梯度合成ATP的ATPase 、DNA鏈的RNA引物等）及其關聯性，一切就會幡然醒悟！不過，如果大家不願捨棄RNA世界一詞的話，那始作俑者也應該是核苷酸ATP，它才是RNA世界的真正推手！
或許人們會抱怨這個「ATP中心假說」疊加了太多的推測，但我可以自信地說，這個素描在整體輪廓或邏輯上比以往任何一個學說都要清晰，特別是將遺傳密碼子的起源與光合作用介導的以ATP為核心的生化系統的演化相耦聯（一些關聯性細節見謝平2014）。當然，我亦承認，關於密碼子或生命起源的所有假說或理論既不能證實，也無法證偽（這在科學哲學家波普爾的眼中，就是非科學了），過去和現在一樣，將來亦可能如此。但是，因為它關乎我們自身的秘密，在水落石出之前，人類不可能終結追尋。人們從密碼子與生化系統的內在關聯之中可以窺視它們可能的協同演化機密——這雖不見得就是真理，但至少會是一條通向真理之道！