鄧安一心想做畫家，可畫功不怎麼樣，生活窘迫。女友遊芳晴對他不離不棄，不僅照顧他的生活，還聯繫了幾份工作給他，可他不愛做。為了工作的事兒，這天他把遊芳晴氣跑了。過了半天，鄧安後悔了，打她的電話，可老關機。鄧安著慌地去找，卻到處找不到。他失魂落魄地從最後一個搜尋地劍英公園走出來，聽到有人叫他：「小夥子，為什麼那麼鬱悶呢？」扭頭一看，看見一個坐在草地上的老女人，正微笑著朝他招手。她一臉皺紋，雙眼卻出奇地有神，鄧安情不自禁地走過去。老女人拉住他的手，讓他在旁邊坐下。她繼續微笑，笑容裡帶著神秘。在她的詢問下，鄧安傾訴起來，說出了自己老畫不好畫的憋屈，還有不知把女友氣到哪裡去的懊悔。老女人感慨地說：「小夥子，要懂得憐惜眼前人呀！第一件事兒，我倒可以幫幫你……」
她從口袋裡掏出一塊雪白的皮質物，打開來。它有一本雜誌那麼大，很薄，雖然剛才被摺疊著，此時卻見不到一絲摺痕，瑩潤光潔得像上等的好玉。老女人輕輕把它交給鄧安：「它叫畫皮，你在上面畫一幅畫，再把一張畫紙蒙上去，奇蹟就會出現。不過，有一樣東西，你不能畫。你畫了，奇蹟不會再出現……」
鄧安痴痴撫摸手上的畫皮，它很光滑，竟還帶著溫度。這是什麼皮呢？手感竟這麼好。他怔了一會兒，才回過神來問：「老奶奶，什麼東西不能畫？」沒人回答。扭頭一看，那個老女人不見了，有一隻黑貓輕盈地奔向遠處。
鄧安回到住處，在桌子上攤開畫皮，在上面畫了兩根紅蘿蔔，接著把一張畫紙蒙上去。奇蹟真的出現了，紅蘿蔔竟逐漸在畫紙上呈現出來，逐漸擴大，直至達到完美的構圖效果，栩栩如生。太神奇了！鄧安抖著手拿起畫紙，看見畫皮上的紅蘿蔔不見了。他很激動，在畫皮上又畫了很多畫，把一張張畫紙蒙上去。畫皮總能把畫送到畫紙上去，自己不留一絲痕跡。那些經畫皮處理過的畫都充盈著一股靈氣，顯得飄逸唯美。鄧安一晚上都在畫，第二天把畫送到畫坊，老闆驚喜得全部收下了，並付給鄧安一筆定金。
鄧安太高興了，吹著口哨離開畫廊。但他的興奮沒持續多久，就被一個電話擊潰了。電話是醫院打來的，說他們收治了一名陷入深度昏迷的年輕女子，從她的手機中翻出一條署名「親愛的安」的電話號碼，就撥了過來。鄧安趕到醫院，看見躺在病床上的遊芳晴。她眼睛閉著，臉上掛著恬淡的笑容，像甜甜地進入睡眠中。不管鄧安怎麼呼喚，她都不醒。
護士告訴鄧安，他的女朋友昏倒在街邊，被好心人送來醫院，醫生檢查不出是什麼原因導致她昏迷不醒。護士還傳達了一個可怕的消息，遊芳晴已陷入植物人狀態。鄧安差不多要哭，要不是他氣走遊芳晴，她應該不會出這種意外。他立刻要醫院把遊芳晴轉入最好的病房，動用最好的醫療技術。
鄧安出名了，他的畫作賣到幾萬元一幅，但他臉上卻很少露出笑容，還愛上喝酒，因為在喝醉時，他總能看見遊芳晴。一天晚上，一個叫朱宗著的昔日同窗來找他，兩人喝上了，喝醉了，鄧安瞪著眼睛說：「你知道我為什麼能畫出這麼好的畫嗎？告訴你，我有寶貝！」他取出那張畫皮，攤在桌上，在上面畫一隻老虎，老虎很普通，但把畫紙蒙上去後，一隻威武神氣的老虎就出現了。鄧安醉醺醺地嚷：「這就是我成名的秘密！你想不想要？你讓芳晴醒過來，讓她好好跟我在一起，我就把畫皮送給你！」接著就號啕起來：「芳晴醒不過來，我出這麼大的名，給誰看？掙這麼多錢，給誰花？你告訴我！告訴我！」他喊著那些醉話，趴在桌上，人事不省。
朱宗著雖沒辦法讓遊芳晴醒來，可他也能弄到畫皮。第二天中午，鄧安才醒來，發現畫皮和朱宗著都不見了。他明白了怎麼回事兒，打朱宗著的手機，對方關機。鄧安想到報警，接著又苦笑，警方會相信世上有那麼神奇的畫皮嗎？正在這時，手機響了，竟是朱宗著打來的。他問鄧安，畫皮是不是有什麼秘密，還要鄧安說出來。因為他在畫皮上畫的畫，不能映到畫紙上。鄧安聽了一怔，難怪這傢伙還敢打電話來呢，他想起那個老女人的話，如果往畫皮上畫了某樣東西，奇蹟就不會再出現。他問朱宗著畫了什麼東西，但朱宗著畫的東西都是他畫過的。鄧安雖然驚訝，卻很高興：「那是因為我的畫皮有靈性，不會認賊做主！」
朱宗著惡狠狠地嚷：「你別逗我了！我知道你不會這麼容易就把秘密告訴我，我已經去醫院把遊芳晴偷出來了，你要人還是要守住秘密？」
鄧安頓時臉色煞白，立刻掛電話，再打到醫院，等了一陣，護士慌張地告訴他，遊芳晴不見了。鄧安深吸一口氣，打回電話給朱宗著，可畫皮怎麼會失效，他也說不清楚，只能告訴朱宗著，要見到遊芳晴確實安然無恙，他才會把秘密說出。僵持了一陣，朱宗著退讓一步，約好今晚在秀蘭橋下見面，並威脅他不準報警。
入夜，鄧安趕到秀蘭橋下。站在岸邊，他看見江心有條船，船上有兩個人，一個站著，一個斜靠著船幫。正是朱宗著和遊芳晴。手機響了，是朱宗著打來的，他也看見了鄧安，要鄧安把秘密說出來，然後他會跳水離開，鄧安可以就近找條船過去救遊芳晴。
狡猾的傢伙！鄧安靈機一動，說讓畫皮產生效果，要用一種藥水，藥水在他身上。朱宗著只好把船撐過來，離岸約兩米時就停船，把竹篙伸過去說：「你把藥水夾進竹縫！」
鄧安借著夜色掩護，假裝從口袋裡摸出東西，往竹篙裡夾，忽然把竹篙狠狠一拖，打算把朱宗著拖到水裡。朱宗著搖晃兩下，掉進水裡，可他把船也踏翻了。遊芳晴也翻到水裡，波濤很快吞沒她。鄧安猛地扎進水裡，要去救女朋友。朱宗著揪住他：「藥水！」鄧安狠狠掙脫他，就往水裡鑽。眼前一片漆黑，只能到處摸索，什麼也摸不到。因為太著急，「呼哧」一喘氣，河水猛灌進他的鼻孔，從鼻孔到肺部頓時像針扎一樣難受，他昏過去了……
鄧安醒來後，發現自己在醫院裡。原來，當他與朱宗著發生爭鬥時，被橋上的人發現並迅速報警。水警趕來，把朱宗著和鄧安救上船，但他們沒發現遊芳晴。警察說她可能已被衝到下遊，他們會組織人力去下遊進行打撈。鄧安淚如泉湧，衝到下遊去了？那就是說，就算找到女朋友，那也是一具屍體。
根據鄧安的指控，警察逮捕了朱宗著，畫皮也回到他手上。出了院，回到家，鄧安覺得很心疼。他把畫皮攤在桌上，在上面畫了遊芳晴，接著把畫紙蒙上去，遊芳晴就在畫紙上出現了。鄧安看著這幅畫，感到心中有萬般悽楚。他把畫掛到牆上，又繼續畫，他要畫很多遊芳晴的畫像，掛滿屋子的牆，不管從哪兒看，都能看到她。可奇事兒發生了，畫筆接觸到畫皮，畫皮竟一下子把油彩吸掉，上面不留痕跡。掀開畫皮一看，油彩都滲進桌子了。鄧安嚇了一跳，蘸了油彩再畫，還是老樣子。忽然，他聽到旁邊傳來一聲呻吟，扭頭一看，嚇得魂都沒了一半。掛在牆上的那幅畫像，竟伸出一條溼漉漉的手臂，指尖上滴水，「吧嗒吧嗒」掉在地上。沒多久，畫像上垂下一顆腦袋，歪歪懸著，半長的頭髮也直往下掉水。肩膀也出來了，眼看整個人都要掉出來了。
鄧安顧不得害怕，他撲上去，畫像上的人整個兒掉到他懷裡，畫紙上只留下一片溼跡。那個人當然就是遊芳晴，鄧安又驚又喜，女朋友沒死，還通過這麼嚇人的方式回來了。他一邊扶著昏迷的遊芳晴，一邊扯了塊大毛巾鋪在床上，讓她躺上去，給她換下溼衣服，抹乾身子。擦背時，鄧安呆住了，遊芳晴的背部竟少了一大塊皮！他戰慄著去拿來那張畫皮，覆在遊芳晴的背上，恰到好處地蓋住了傷口，紋絲不差！這是怎麼回事兒？鄧安快瘋了，他一個勁兒撫按畫皮，想把它貼回遊芳晴的背部，一點兒用都沒有。鄧安忍不住了，眼淚掉下！淚水掉到畫皮上，像有靈性般朝縫隙處流去，竟變成黏合劑，將畫皮緊緊黏合在傷口處。只是剎那間的事兒，連縫隙也消失了，遊芳晴的背部完整無瑕。她發出虛弱的呼喚：「鄧安……安……」她醒過來了！鄧安驚喜地抱她：「我在這裡！」遊芳晴睜開眼睛，迷濛地看了一陣，就鑽進鄧安懷裡，緊緊與他相擁。
遊芳晴說了她的奇異經歷。那天她被鄧安氣走後，坐在街心花園的石凳上發呆，一隻黑貓忽然跳上來，歪著腦袋瞅她。遊芳晴就對黑貓傾訴，說希望男朋友能成為一個大畫家，可照他現在的狀況，怎麼說也得先找份工作呀。要是他能一下子畫出很棒的畫就好了，她願付出任何代價。遊芳晴說著，一恍惚黑貓不見了，一個老奶奶走過來，說：「我有一個辦法讓你男朋友成為出色的畫家，但要從你身上割下一塊皮，你的所有靈氣和對男朋友的愛會凝聚在這塊皮上，幫助你的男朋友實現夢想。但你也會因此昏迷不醒，直到他在這塊畫皮上畫出你的畫像，用他強烈的思念喚醒你的意識……你願意嗎？」遊芳晴很吃驚，但她答應了。接著，她迷糊起來，然後就什麼也不知道了。醒來後，就發現自己被鄧安抱著。她痴痴地問：「你真的那麼想我嗎？不然我怎麼會醒？」
鄧安在她臉上吻了一下：「你真傻！」他明白了一切，包括朱宗著為什麼不能讓畫皮發揮效用，因為畫皮裡有深深的愛，是只為一個人奉獻的。忽然，兩人聽到「喵」的一聲叫，扭頭一看，只見一隻黑貓從窗臺上跳了下去。