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作為世界領先的全科學領域學術出版社，細胞出版社特與「中國科學院青年創新促進會」合作開設「青促會述評」專欄，以期增進學術互動，促進國際交流。
第二十二期專欄文章，由中國科學院上海營養與健康研究所、馬普計算生物學夥伴研究所副研究員、中國科學院青年創新促進會會員 樓海一，就Cell 中的論文發表述評。
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血細胞性狀包括了紅細胞（RBC）、白細胞（WBC）和血小板（PLT）計數，以及血紅蛋白含量（HGB）、血細胞比容（HCT）、中性白細胞（NEU）等定量指標，是臨床上反映造血祖細胞生成，血紅蛋白合成和從骨髓中釋放，以及在循環中清除衰老血細胞等生理過程的重要統計量。紅細胞、白細胞和血小板的這些血液性狀具有非常強的遺傳性[1]。由於血細胞在病原體入侵、防禦和炎症反應中扮演著重要的角色，血液性狀相關的遺傳位點更可能由於人群歷史和局部環境的自然選擇而產生人群間的分化，從而導致不同的人群有著不一樣的血細胞性狀指標分布特徵以及遺傳性血液病患病率，比如非洲人群相比歐洲人群具有更高的貧血和小紅細胞增多症的發病率[2]。因此，對不同人群的血液指標性狀的遺傳基礎研究是很有必要的。儘管一項基於15萬歐洲人的大樣本全基因組關聯研究（GWAS）找到了1000多個血細胞性狀的遺傳關聯位點[3]，但是針對歐洲人以外人群的血細胞遺傳研究依舊匱乏。
研究的實驗設計及分析流程
9月3日， Cell 最新上線了多家研究機構合作的題為Trans-ethnic and Ancestry-Specific Blood-Cell Genetics in 746,667 Individuals from 5 Global Populations 的研究論文。該研究分析了來自五大人群（非洲、歐洲、南亞、東亞和美洲）74.6萬樣本（其中包含了18萬個歐洲以外人群的樣本）的4500萬常染色體變異的基因型與15個血細胞表型的關聯性。通過跨族群的（trans-ethnic）整合分析，總共發現了5552個與血細胞表型關聯的位點（圖1），其中71個新的關聯位點是在歐洲特異性的整合分析中沒有發現的，並且128個關聯位點顯示出了族群間的等位基因效應的異質性。此外，針對每個人群內部的關聯分析額外發現了28個關聯位點，其中21個來自非洲人群。對於歐洲人特異性的整合分析結果單獨撰文發表在同期 Cell 上[4]。進一步地，作者通過關聯位點的精細定位（fine-mapping）發現，跨族群相比於單個人群的精細定位分析能進一步縮小因果變異（causal variant）的範圍，其主要原因是群體間遺傳變異連鎖不平衡（linkage disequilibrium）存在的差異輔助精確定位因果變異，而非樣本量的增大。
▲圖1 跨族群以及祖先特異性的血液性狀指標與基因型關聯分析
接著，作者對因果變異進行了功能注釋分析（圖2），發現了可信度更高的因果變異在錯義突變以及染色質開放區域有富集。此外，作者對因果變異在18個造血細胞群的染色質開放區域進行了富集分析，發現了顯著富集的細胞類型在不同人群中總體一致，但也存在少數人群差異的細胞類型，例如ELL2基因內含子突變(rs115906455)。該變異與平均細胞容積相關,並且位於紅細胞祖細胞開放染色質區域。它在非洲人群中具有一定的等位基因頻率（4.7%），但在非洲以外的人群中該變異頻率很低或者基本為零。
▲圖2 血細胞性狀相關的潛在因果位點的功能注釋
為了解5,552個血細胞相關的變異會對人類表型產生怎樣的影響，作者在不同人群的生物樣本庫中查詢了關聯的遺傳變異所涉及的疾病表型。在收錄歐洲人樣本的英國生物銀行（UKBB）、收錄日本人樣本的生物銀行（BBJ）和收錄非洲裔美國人樣本的範德比爾特大學生物銀行（BioVU），分別發現了366,133和19對基因型與疾病表型的關聯。作者分析了疾病表型與基因型在不同生物銀行間無法被重複的原因，部分是由人群遺傳的異質性產生的，其中不乏一些一因多效性（pleiotropy）的遺傳位點。如在BBJ中與心絞痛、心肌梗塞以及腸癌相關的ACAD10基因上的突變（rs11066008）在UKBB中由於該變異頻率在歐洲人群中的頻率為0而無法被重複。跨族群分析所得的關聯位點強度效應（effect size）可以作為權重來計算多基因性狀分數（ploygenic trait scores），從而用作對血細胞性狀指標的預測。作者利用所計算的多基因性狀分數對BioMe生物庫中的血細胞性狀指標進行了預測，發現歐洲人血細胞指標有著更好的預測效果。此外，作者還以一個在南亞人群低頻、但在其它人群罕見的IL7基因的錯義突變(rs201412253)為例，通過實驗驗證了該低頻變異在表型上會改變B細胞和T細胞淋巴組織生成的細胞因子IL-7蛋白的分泌量。
▲圖3 歐亞人群關聯位點的效應比較
另一個重要的問題是，血液性狀的遺傳基礎在不同人群中具有怎樣的一致性和異質性？作者以歐洲人群和亞洲人群為例（圖3），發現了血液性狀的遺傳解釋度在兩個不同的人群中具有很高的相關性，並且總體遺傳位點的效應強度也在兩個人群中有著顯著的相關性。另一方面，也存在一些在兩個人群中的頻率差異或是效應差異較大的性狀關聯位點。那麼這些差異大的位點是否是由於自然選擇導致的呢？通過富集分析，作者發現這些血液性狀關聯位點富集在了千人基因組項目中自然選擇掃除位點(tag selective sweep)[5]，說明這些遺傳位點可能受到自然選擇。例如在IL6基因上遊與血小板數目顯著相關的遺傳變異(rs2188580，圖4)有著很大的人群分化：亞洲人C等位基因頻率44%，而歐洲人僅為4%。
▲圖4 IL6基因座與血小板計數的關聯以及在亞洲人群的選擇掃除信號
總結全文，作者通過五大人群近75萬大樣本隊列的血細胞性狀與基因型的關聯分析，發現血細胞性狀指標的遺傳基礎，尤其是發現的不少遺傳位點是無法在歐洲人群中找到的；通過進一步的精細定位、功能注釋、與疾病表型的關聯預測，闡釋了這些基因型與表型的關聯在人群間的一致性與異質性；通過關聯位點在族群間比較與自然選擇分析，揭示了自然選擇壓力是導致人群間血細胞性狀指標差異的因素。文章最大的亮點是運用了跨族群的基因組關聯方法，發現了許多歐洲以外人群的遺傳關聯效應，並比較和探索了基因型與表型關聯在人群間一致性與異質性及其產生的原因。
本文參考文獻（上下划動查看）
1. Evans, D.M., Frazer, I.H., and Martin, N.G. (1999). Genetic and environmental causes of variation in basal levels of blood cells. Twin Res. 2, 250–257.
2. Raffield, L.M., Ulirsch, J.C., Naik, R.P., Lessard, S., Handsaker, R.E., Jain, D., Kang, H.M., Pankratz, N., Auer, P.L., Bao, E.L., et al.; NHLBI Trans-Omics for Precision Medicine (TOPMed) Consortium, Hematology & Hemostasis, Diabetes, and Structural Variation TOPMed Working Groups (2018). Common a-globin variants modify hematologic and other clinical phenotypes in sickle cell trait and disease. PLoS Genet. 14, e1007293.
3. Astle, W.J., Elding, H., Jiang, T., Allen, D., Ruklisa, D., Mann, A.L., Mead, D., Bouman, H., Riveros-Mckay, F., Kostadima, M.A., et al. (2016). The Allelic Landscape of Human Blood Cell Trait Variation and Links to Common Complex Disease. Cell 167, 1415–1429.e19.
4. Vuckovic, D., Bao, E.L., Akbari, P., Lareau, C.A., Mousas, A., Jiang, T., Chen, M.-H., Raffield, L.M., Tardaguila, M., Huffman, J.E., et al. (2020). The Polygenic and Monogenic Basis of Blood Traits and Diseases. Cell 182
5. Johnson, K.E., and Voight, B.F. (2018). Patterns of shared signatures of recent positive selection across human populations. Nat. Ecol. Evol. 2, 713–720.
論文摘要
大多數全基因組關聯位點是在歐洲祖先的人群中發現的。通過15個血液性狀的746,667個跨族群樣本（其中包括了184,535個歐洲以外人群樣本）的整合分析，本研究發現了5,552個基因型表型的關聯（p < 5×10-9），其中包括了71個歐洲人群以外新發現的關聯位點。除此之外，本研究還在祖先特異的、歐洲人以外的整合分析中發現了28個未曾報導的關聯位點，其中包括了南亞人群中IL7基因上的一個錯義突變，該突變在體內與淋巴細胞數量有關並且在體外與IL-7分泌水平相關。相比於只用歐洲人群的分析結果，跨族群關聯分析所得結果通過精確定位鎖定的95%置信區間內的被注釋為有功能的因果變異數目要少30%。本研究探索了這些關聯變異的臨床表型並通過這些變異對多人群血液表型指標進行了預測，還比較了人群間血液性狀的遺傳基礎以及自然選擇的效應。綜上，這些研究結果強調了開展更多世界代表人群的血液性狀遺傳學分析的價值。
Most loci identified by GWASs have been found in populations of European ancestry (EUR). In trans-ethnic meta-analyses for 15 hematological traits in 746,667 participants, including 184,535 non-EUR individuals, we identified 5,552 trait-variant associations at p < 5×10-9, including 71 novel loci not found in EUR populations. We also identified 28 additional novel variants in ancestry-specific, non-EUR meta-analyses, including an IL7 missense variant in South Asians associated with lymphocyte count in vivo and IL-7 secretion levels in vitro. Fine-mapping prioritized variants annotated as functional and generated 95% credible sets that were 30% smaller when using the trans-ethnic as opposed to the EUR-only results. We explored the clinical significance and predictive value of trans-ethnic variants in multiple populations and compared genetic architecture and the effect of natural selection on these blood phenotypes between populations. Altogether, our results for hematological traits highlight the value of a more global representation of populations in genetic studies.
述評人簡介
樓海一
中國科學院青促會會員
中國科學院上海營養與健康研究所、馬普計算生物學夥伴研究所副研究員
樓海一，博士，中國科學院上海營養與健康研究所、馬普計算生物學夥伴研究所副研究員，2019年入選中國科學院青年創新促進會會員，主要從事基因組的遺傳變異（單核苷酸變異以及結構變異）在人類群體遺傳和進化方面的研究。在American Journal of Human Genetics, National Science Review, Journal of Medical Genetics等雜誌發表研究論文20餘篇，被引用1000餘次。獲得上海市揚帆計劃、上海市市級科技重大專項、中國自然科學基金青年項目和中國自然科學基金面上項目資助。
Dr. Haiyi Lou is an associate professor in CAS-MPG Partner Institute for Computational Biology, Shanghai Institute of Nutrition and Health, Chinese Academy of Sciences (CAS). He was selected as a member (2019) of Youth Innovation Promotion Association of CAS. His research mainly focuses on genetic variations (single nucleotide variation and structural variation) in human population genetics and evolution. He has published more than 20 research articles in SCI journals, including American Journal of Human Genetics, National Science Review, and Journal of Medical Genetics, which were cited over 1,000 times. He received foundation support from Youth Innovation Promotion Association CAS, Science and Technology Commission of Shanghai Municipality, and National Natural Science Foundation of China.
原文刊載於CellPress細胞出版社旗下期刊 Cell 上
中國科學院青年創新促進會（Youth Innovation Promotion Association，Chinese Academy of Sciences）於2011年6月成立，是中科院對青年科技人才進行綜合培養的創新舉措，旨在通過有效組織和支持，團結、凝聚全院的青年科技工作者，拓寬學術視野，促進相互交流和學科交叉，提升科研活動組織能力，培養造就新一代學術技術帶頭人。
Youth Innovation Promotion Association (YIPA) was founded in 2011 by the Chinese Academy of Science (CAS). It aims to provide support for excellent young scientists by promoting their academic vision and interdisciplinary research. YIPA has currently more than 4000 members from 109 institutions and across multiple disciplines, including Life Sciences, Earth Science, Chemistry& Material, Mathematics & Physics, and Engineering. They are organized in 6 discipline branches and 13 local branches.
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