公元前237年10月，即嫪毐叛亂被粉碎的1個月後，秦王嬴政宣布了一道特別的詔令：罷黜呂不韋的宰相之職。嫪毐叛亂，為何會殃及呂不韋呢？因為嫪毐能入宮侍奉趙姬都是呂不韋一手安排的。按照秦法，被薦舉人犯罪，薦舉人得同坐。實際上，這只是場面上的事，權貴們對秦王罷黜呂不韋相位的根本原因都心知肚明，那就是嬴政要將秦國大權收歸己有。不過，秦王嬴政的高興勁還未持續多久，廷尉就給秦王嬴政呈送了一件頗為棘手的間諜案，此即是歷史上著名的「鄭國疲秦」。
原來，在呂不韋執政的時候，韓人鄭國曾打著入秦求職的幌子主動要求替秦國在關中興修水利。秦國素來以耕戰立國，聽說鄭國有能力給秦國修好一條灌溉四萬餘頃耕地的大渠，自然高興得不得了。於是，凡是鄭國需要的人力及物力，秦國都毫不遲疑地為之調撥。誰承想，就在大渠即將完工之際，這位高級水工卻被人告發了間諜的身份，說他替秦國修渠的目的是延緩秦國東出的勢頭，以期讓首當其衝的母國苟延殘喘一時。不過，鄭國知道自己身份被揭穿後並未驚慌，而是以一番冷靜而客觀的表白向秦王陳述了修渠的利弊。
簡而言之，就是告訴秦王：這條大渠從短期來看的確延緩了秦國東出的勢頭，但從長遠看卻能給秦國日後兼併六國打下紮實的物質基礎。因為這條大渠一旦完工，那麼關中東部四百餘萬畝的鹽鹼地便能得到質的改變，畝產達到三百二十斤當不是難事。也就是說，秦國不必再翻越山高水險的秦嶺山脈及大巴山脈跑去成都平原取糧，單鄭國渠滋養的耕地糧產便能滿足一切軍需民用。於是，鄭國被當場釋放，階下囚又成為了修渠的總指揮。
其實，秦人對鄭國疲秦一事並非不知，之所以在呂不韋被罷相後揪出來說，就是借著秦王惱恨呂不韋的勢頭，趁機清除以呂不韋為代表的外客集團。但是，秦國的宗室大臣漏算了一件事，那就是秦王嬴政統一天下的心情太過迫切。於是，這場驅逐外客的行動被李斯的一封奏書徹底消弭。此即是被司馬遷全文收入《史記》，後又被選入《古文觀止》且被千古傳頌不休的《諫逐客書》。實際上，早在李斯進獻《諫逐客書》之前，一位名為茅焦的齊國辯士就洞悉了秦王的功名之心，並以此為切入點，說服了秦王釋放了因嫪毐之亂而被囚禁的趙姬。史載，「齊人茅焦說秦王曰，『秦方以天下為事，而大王有遷母太后之名，恐諸侯聞之，由此倍秦也』。」不過，趙姬被釋放，呂不韋的日子就不好過了。因為嬴政始終不能忘記兩人當年因情人而發展成的政治聯盟關係。為了防止這種聯盟再度形成，秦王嬴政遂下達了一道詔令：文信侯就國河南。也就是要呂不韋回到自己的洛陽封地去，徹底離開鹹陽政壇。
史料記載，呂不韋回到洛陽封地後仍不知收斂，依舊大肆廣招賓客，擴大社會影響。山東六國見呂不韋功名之心尤盛，遂不斷派人攜帶重金趕去洛陽請呂不韋出山。呂不韋倒是來者不拒，對任何一位使臣都奉為上賓，只是絕口不提受聘一事。讀史至此，叫人不由地回憶起孟嘗君的事跡。當年，齊國孟嘗君權傾朝野，引起了齊愍王的猜忌而被逐出臨淄。一時間，孟嘗君手下的三千賓客立時作鳥獸散，只剩下了一個名為馮歡的門客不離左右。後來，馮歡不忍見孟嘗君整日悶悶不樂，遂給他出了一計：派人出去放風，告訴秦國要聘請孟嘗君為相。齊愍王一聽，立馬就慌了手腳。他知道，孟嘗君執政多年，對齊國的軍政內幕、人事資料、國庫儲存、士卒強弱等了解得一清二楚。若他擔任秦相，秦國攻齊簡直如探囊取物一般容易。於是，齊愍王趕緊派人帶著增封千戶之邑的條件趕在秦人到來之前，將孟嘗君重新請到臨淄做了宰相。
呂不韋著述過《呂氏春秋》，也必然知道這件幾十年前的往事。實際上，從呂不韋回到洛陽的行事舉措來看，也的確重現了孟嘗君求相的老套路。但呂不韋忘記了一件事，當年齊愍王請孟嘗君為相的根本原因是他面對錯綜複雜的列國形勢束手無措，而不得不借鑑孟嘗君老道的行政經驗。但此時，天下大勢早已明了，秦國兼併六國已是板上釘釘的事實，是任何人也阻擋不了的事。再說，親政後的秦王嬴政也搭建好了以李斯、王翦、蒙恬、尉繚等人為核心的行政班子，也用不著再請出呂不韋來指點江山了。不過，為了防止意料不到的事端發生，秦王嬴政還是採取了相應舉措：剝奪呂不韋的封戶，將他從洛陽遠遷到蜀地。史料記載，秦王嬴政給呂不韋的這道遷蜀令之措辭極其嚴厲，幾乎否定了呂不韋的昔日之功。呂不韋聽罷心灰意冷，最終產生了輕生的念頭。於是，一杯鴆酒下肚，這位叱吒戰國的梟雄就此結束了性命。
參考資料：《史記》