前言：2017年年初，朋友圈有篇文章「37歲女博士：總有刁民想害朕」刷屏，引起了大家對麩質過敏這一疾病的興趣，其來源於2016年在NEJM雜誌發表的一篇文章，講述的是一位37歲的女博士，被精神科診斷為「妄想型精神分裂症」，後發現患有營養不良、對藥物吸收不良、嚴重的體重減輕、有自身免疫性疾病以及患者的家人存在自身免疫病，經過醫生縝密診察，真相大白，患者患有乳糜瀉、繼發妄想症。乳糜瀉是由小麥、大麥和黑麥中的麩質所引發的自身免疫病。柳青醫生在今年6月剛總結過乳糜瀉的神經系統表現，特取得聯繫，在本公眾號轉載，這是我學習的一個過程，同時也希望把這個內容分享給大家。
乳糜瀉是一種自身免疫性全身性疾病，可累及多個臟器，主要受累部位是胃腸道，引起腹瀉，腹痛，厭食，嘔吐，腹部脹氣等消化道症狀。除了消化系統受累之外，還可累及神經細胞，皮膚，骨骼，肝臟等部位。其主要機制是當患者攝入谷蛋白後，導致免疫反應引起症狀。這種蛋白多存在於穀物當中，比如小麥，大麥等。其血清學中可以檢測到抗麥膠蛋白抗體，抗脫醯胺麥膠蛋白肽和抗肌內膜抗體等等的IgA和IgG。乳糜瀉不僅是自身免疫疾病，同時，具有強烈的多基因遺傳傾向，主要和表達HLA-DQ2和HLA-DQ8的基因相關。
乳糜瀉引起多系統受累表現
乳糜瀉患者小腸活檢提示絨毛減少，上皮細胞內淋巴細胞增多。
乳糜瀉患者的血清學標誌物
乳糜瀉患者的神經系統受累
乳糜瀉患者出現神經系統受累症狀最早可以追溯到上個世紀初。在1908年首先在兩例「小腸吸收障礙」的患者中發現了周圍神經病的表現。在1925年在另一例患者中發現有共濟失調和下肢麻木的症狀。1966年，Cooke等報導了16例患者，其中9例患者進行了屍檢。其中10例患者發現了嚴重的周圍神經病。從此以後，有了大量的經活檢證實的乳糜瀉和神經系統損害相關聯的報導。
共濟失調
共濟失調是乳糜瀉患者最常見的神經系統受累症狀，多見於缺乏胃腸道症狀和吸收不良症狀的患者。出現共濟失調的發病率大約在12%-15%。典型的症狀包括步態共濟失調，姿勢異常，可能伴有眼球運動異常，構音障礙，錐體束症和記憶力減退等症狀。個別患者可出現肌陣攣等症狀。
在此類患者腦脊液中可以檢測出抗谷膠蛋白抗體，也可以檢出抗穀氨酸脫羧酶抗體。一般乳糜瀉患者引起的小腦性共濟失調常缺乏胃腸道或其他系統的臨床表現，所以需要同其它原因引起的小腦性共濟失調相鑑別。在18例合併共濟失調和乳糜瀉的患者中，核磁檢查出現了明顯的小腦萎縮，範圍從單純小腦蚓部萎縮到小腦蚓部和雙側小腦半球萎縮。屍檢可以發現：小腦萎縮，膠質細胞增生，浦肯野細胞丟失，以及脊髓後索變性。一些病例中可以發現淋巴細胞滲出，和抗浦肯野細胞抗體。
在早期研究中，谷蛋白限制飲食對於共濟失調的治療效果不一。而在近期所謂「谷蛋白共濟失調」病例的研究中，谷蛋白限制飲食1年後相較於對照組，症狀可有明顯的改善。免疫球蛋白對於一部分共濟失調患者也有效。
周圍神經病
周圍神經病也是乳糜瀉常見的神經系統受累表現。發病率還不明確，近期研究表明有23%飲食限制的乳糜瀉患者可出現周圍神經病，而對照組只有4%。即使在沒有診斷周圍神經病的乳糜瀉患者中，相比較對照組，也要更高的熱覺，痛覺，和觸覺的閾值，提示可能存在亞臨床的周圍神經病。有發現表明在有周圍神經損害症狀的乳糜瀉患者中，神經電生理診斷是完全正常的，提示乳糜瀉患者周圍神經病的特點可能小纖維神經病或感覺神經病。
大部分患者可以出現肢體感覺異常，30%的患者出現面部和口周麻木。25%的患者出現步態異常。運動神經受累非常罕見。少數患者症狀可以急性進展，類似吉蘭巴雷症候群。也有單神經炎的報導。
肌肉活檢有時可以見到血管周圍或者神經周圍有淋巴細胞的滲出。對於乳糜瀉合併周圍神經損害的患者，神經電生理檢查大部分都正常或者只有輕度異常。在電生理異常的報導中，慢性運動感覺性軸索性神經病最為常見。脫髓鞘的電生理特點只有在極個別患者才能見到，非常少見。神經活檢可以見到慢性軸索損害，沒有免疫複合物沉積。也有在脊髓神經根發現華勒變性，炎細胞滲出。在Cooke報導的那16例患者中，電鏡下可發現軸索的破壞。
和小腦性共濟失調相似，早期報導谷蛋白限制飲食可能會使周圍神經病症狀加重，而近期報導可使周圍神經病症狀改善。
癲癇
在乳糜瀉患者中，癲癇發生率在3.5%-5.5%。因為好多患者症狀不典型而不被認識，所以真實發病率應該更高。癲癇和大腦鈣化在乳糜瀉患者中有著十分緊密的聯繫，可以出現在兒童和成人患者。存在鈣化的乳糜瀉患者癲癇發病率更高，可以達到77%。而合併癲癇的乳糜瀉患者中，有42%的患者發現有大腦鈣化。最常見的形式為雙側枕葉或者頂枕交界區域的鈣化，有點類似於腦面血管瘤病的鈣化，鈣化周圍可有白質的低密度影包繞。
癲癇症狀可以經過谷蛋白限制飲食緩解，而顱內鈣化是否能緩解還不得而知。一些難治性癲癇患者可以考慮枕葉切除手術。
目前癲癇的病因還不明，推測可能與乳糜瀉患者吸收不良減少了葉酸吸收，從而使中樞神經系統葉酸含量減低有關。
精神異常
乳糜瀉患者中，合併焦慮或抑鬱的比例升高，尤其在疾病早期階段。谷蛋白限制飲食可使抑鬱焦慮症狀有明顯改善。也有出現精神分裂症狀的報導。
其他神經系統表現
乳糜瀉患者中有出現孤立性痴呆的報導。也有出現腦血管病的報導。在一例51歲難治性癲癇的患者中，病理發現腦血管周圍有淋巴細胞浸潤。激素和環琳醯胺治療有效。也有進行性腦白質損害和亞急性腦炎的報導。
總結
作為臨床較少見的疾病，乳糜瀉除了消化系統表現之外，常累及神經系統。作為神經科醫生，要熟悉乳糜瀉的神經系統損害，特別是共濟失調和周圍神經病。有時候，患者可以單純有神經系統表現，缺乏消化道症狀。對於臨床難以解釋的周圍神經病和共濟失調，要警惕乳糜瀉的可能性。鑑於此類疾病是可以通過谷蛋白限制飲食和免疫治療得到改善，及時正確的診斷對於患者十分重要。考驗的是我們的臨床功力和臨床的敏感性。
參考文獻：
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3，Hujoel IAReilly NRRubio-Tapia A， Celiac Disease: Clinical Features and Diagnosis[J].Gastroenterology clinics of North America 2019 03; 48(1):19-37.
柳青老師才高八鬥，但為人低調，大隱隱於市，不過有個介紹神經病學，影視、歷史，沒事，詩詞等等大雜燴的公眾號——柳隨風0916，有興趣的可以關注哦！
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趙桂憲，臨床醫學博士，2000年本科畢業於西安交通大學臨床醫學院。2008年博士畢業於福建醫科大學，2008年至今在復旦大學附屬華山醫院神經內科工作，長期工作於臨床一線，擅長「中樞神經系統多發病變的診斷和鑑別診斷」，專長多發性硬化、視神經脊髓炎、中樞神經系統脫髓鞘病變的等中樞神經系統免疫性疾病，同時進行多發性硬化（MS）的臨床及科學研究，對周圍神經病和神經遺傳變性病也有一些自己的體會。