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砒霜，有效成分三氧化二砷（As2O3），毒藥中的明星，中外文學作品與歷史事件的寵兒。潘金蓮謀殺親夫，拿破崙之死疑案，古埃及鍊金術士的神秘筆記……盡顯砒霜的恐怖、血腥與陰謀本色。然而，近年來，在早幼粒細胞白血病等一些惡性腫瘤上的獨到療效，使得砒霜驟然華麗轉身，由昔日的奪命惡魔變為今朝的救命天使。霜雪一般的外表，晶瑩剔透不染纖塵；清爽乾淨的氣息，絕無同類常有的怪味濁氣；身形輕盈，翩翩灑落在水、酒、醋和鹼液中，很快化作澄清的一體。名如其人，它有一個秀氣的名字：砒霜。
雪白的砒霜粉末 圖片來源：維基百科
在歐洲，人類使用砒霜的歷史可以追溯到希波克拉底時期的古希臘，到了18-20世紀，砒霜的使用達到高峰，這時它邪惡的一面已經盡顯無餘。在法國，很多人用砒霜毒死有錢的親人而得以繼承遺產，因此，砒霜獲得了一個「繼承粉末」的綽號；就連橫掃歐洲的法國皇帝拿破崙也被推測死於砒霜投毒，原因是從其頭髮中檢測出高水平的砷元素。
世界的另一極，中國，早在三千年前就有使用雄黃等砷礦石的記錄，而且，圍繞它發生的各種謀殺事件不絕於史。近年來，清末光緒皇帝的死因被證實為砒霜中毒。由於其兇險的毒性，明朝醫生李時珍形象地將「砒」比作貪婪兇猛的惡獸「貔（貔貅）」。
大毒藥砒霜之所以名震四海，讓人聞之色變，主要取決於它美麗的外觀、高超的潛伏手段和強大的必殺技，再加上低調的中毒表現——毒發過程類似急性腸胃炎，中毒外觀並無異樣以致於過去很難被檢出，遂成為投毒、自盡、嫁禍、謀逆等首選必備之良藥。更為重要的是，在古代，普通人都能從藥店或醫生手裡買到它。你大概疑惑為什麼古代政府部門對這劇毒藥不加管制？那是因為，砒霜一直是一種用來治病的藥材——沒錯，這才是砒霜真正的、有前途的職業。
砷的拉丁文名arsenicum（As）來自希臘文arsenikos，意為強有力的、男子氣概的。中國傳統醫學也將砒霜視為一個脾氣暴躁、武力值高又難以管束的猛士，用它做藥材總是戰戰兢兢，儘量外用，用在治療惡瘡、腐肉、梅毒、寄生蟲上。只有在某些很嚴重的情況下，比如「瘧疾」、「休息痢（指的時好時發的一種痢疾）」、「諸蟲疼痛」（嚴重腸道寄生蟲病）時才小量地嘗試讓病患服用，即使這樣，也常因砒霜的純度問題、難以掌控劑量等原因而造成服用者砷中毒。現代藥理學研究者對氧化砷、硫化砷等進行了研究，首先證實了這些砷礦石確實能夠殺滅某些微生物、瘧原蟲及阿米巴原蟲，更重要的是獲得了較為確切的安全劑量。
無獨有偶，西方醫學對砒霜的藥用也來自對砷化合物具有防腐、抑制微生物生長功效的觀察，在抗生素髮明之前，砒霜被廣泛用在治療各種微生物感染的疾病，甚至在1909年醫生保羅•埃利希(Paul Ehrlich）還在醫學文獻中報導了治療感染性疾病的一種新藥——胂凡納明（Salvarsan 606），這種風靡一時的有機砷化合物作為梅毒螺旋體的主要治療藥物，直到1929年青黴素髮明後才被取代。
胂凡納明 圖片來源：paul-ehrlich.de
近幾十年來，國內外藥理學研究者從這位性格竣烈、亦正亦邪的猛士身上挖出更多的正能量。比如發現三氧化二砷有明顯的免疫抑制效果，於是用它來治療頑固的自身免疫性疾病——類風溼性關節炎和系統性紅斑狼瘡，效果也是不錯的，但真正讓砷製劑一下子變得高大上的還是它在抑癌方面的獨特療效。除了對一些實體瘤的抑制效果，砒霜對多種惡性血液病，尤其是對早幼粒細胞白血病表現出令人矚目的藥用價值。
急性早幼粒細胞白血病英文為「acute promyelocytic leukemia」，簡稱APL，是一種經常發生在年輕人中的惡性血液腫瘤，發病快，致死率高，當時的特效藥是全反式維甲酸，但它不僅有嚴重的副作用，還很容易產生耐藥性。
APL的致病機理是染色體易位導致基因異常，使早幼粒細胞中一種作用非常關鍵的調控蛋白PML不能進入細胞核。由於攜帶基因的核酸主要藏在細胞核中，PML蛋白不能入核，那就沒法發揮對早幼粒細胞基因的調控作用，不能調控相應的基因，早幼粒細胞就不能按正常程序分化成熟，於是身體就不能造出具備正常功能的血液來，然後導致一系列出血、感染等兇險的臨床表現。
砒霜衍生藥物的及時問世讓棘手的APL病治療手段有了明顯提高。三氧化二砷可以準確地結合到PML蛋白的關鍵結構上，通過複雜的修飾作用，最終把「拋錨」的PML蛋白「拖拽」到細胞核中，讓它繼續發揮正常的功能。
急性早幼粒細胞白血病人的血液：治療前（左），維甲酸治療後（中），砒霜治療後（右）圖片來源：doi:10.1038/nrc887
用毒藥治病，這種奇思妙想又是怎樣產生的呢？
1971年秋，黑龍江省腫瘤防治辦公室接到反映，本省林甸縣民主公社衛生院採用有毒藥物醫治惡性腫瘤，而且民間粉絲眾多。接到消息後時任黑龍江省中西醫結合學會理事長、原哈醫大一院中醫科主任張亭棟眼睛一亮，趕緊帶隊前往採風，果然從鄉間一位老中醫處得到個秘方——砒霜、輕粉、蟾蜍等幾味劇毒藥材配伍治療「鼠瘡」（一種淋巴腺結核）。
取自民間的偏方由於療效、安全性和作用機理不明，現代醫學一般不直接拿來使用，但卻可以為現代醫學提供靈感。西醫出身的張亭棟醫生首先要驗證該偏方的療效和安全性。在他的臨床試驗中，設計了2個藥物幹預組，一組由砒霜、輕粉組成，另一組由砒霜、蟾蜍組成。以上藥物均製成水針劑進行注射。結果發現兩組藥物都有效，但前一組連續用藥者常出現蛋白尿，說明藥物有腎毒性，懷疑是輕粉這種汞劑影響了腎功能，所以去掉了輕粉；而另一組注射後又引起血壓升高，病人頭痛劇烈，顯然是蟾酥的縮血管效應在「搗亂」，因此也將這一成分去掉，最後只留下砒霜，但發現竟然還有顯著的作用！張醫生敏銳地意識到了什麼，加緊研發步伐，在一位叫韓太雲的朝鮮族藥師的協助下，製備出了第一批砒霜提純的「亞砷酸注射液」。
在那個藥品研發管理還不是很嚴格的時代，目標如此明確，應用如此大膽，成果也來得非常迅速——1974年，一位22 歲的女工董秀芝突發口鼻出血、血尿，情況危急被送到哈醫大一院，確診為急性早幼粒細胞白血病M3 型，她在靜脈點滴該藥4個月後病情明顯好轉，同年底就出了院，繼續按醫囑吃藥複查。1976 年還懷孕生子，1979 年甚至重返工作崗位。
上世紀70年代，我國的基礎醫學研究剛開始與國際接軌，所以砷劑治療APL的研究一開始顯得不那么正規，但後續的機理研究則逐漸嚴謹起來。90 年代中期，砷劑的獨特療效引起了上海血液研究所王振義、陳竺兩位院士的注意，於是聯合積累了豐富治療經驗哈醫大一院開始做機理研究，證實了砷劑對急性早幼粒細胞的誘導分化作用。這篇研究論文發表在著名的「blood」雜誌上，治療前後的對比照片還隆重佔據了那期雜誌的封面。該雜誌評價說：「這是篇創造性的論文，首次發現氧化砷誘導白血病細胞凋亡的科研結論，是繼維甲酸之後，中國學者在本領域內的又一次重大突破。」
由砒霜開發的砷劑藥物剎那間成了救命天使，而且相比其它腫瘤藥物的高額成本，還保持了它一貫的平價親民風格。
儘管大反派展露出良善的一面，但它燥烈兇悍的本性仍需保持警惕——砷劑的副作用也是不容忽視的，目前已經注意到長期應用砷劑可能引起心臟纖維化。心臟必須保持足夠的順應性才能維持良好的泵血功能，纖維化程度高了則會使順應性降低，久而久之引起心功能下降。
然而，這並不是否定砒霜的理由，就像我們今天有了抗生素依然不能否定昨天在抗感染治療中擔當重任的砒霜一樣，儘管它的效力和安全性同後來的抗生素無法同日而語。也許有朝一日，我們會發現其它更有優勢的藥物，但大反派砒霜挽救過無數生命的功績值得我們永遠銘記。
也有另一種可能——我們一直不能找到萬無一失的特效替代藥，或者砷劑的副作用總是無法根除。生活中永遠充斥著收益和風險的博弈，但只要最終收益最大化，何必過度患得患失？人類社會不就一直在利弊的權衡中，痛並快樂地前進著麼？
原文：有時「含笑飲砒霜」，是為了活得更長久
蒹葭_從風 發表於 2015-06-29 11:23
來源：果殼網（guokr.com）
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