膠原蛋白是一個既古老又現代的話題。人們曾經從7500萬年前的恐龍化石中檢測出膠原纖維；公元前4000年古埃及人開始用動物皮製膠，我國西漢以前開始利用動物皮熬製中藥；1935年人們初步確定了膠原的三螺旋結構，1945年後歐洲出現水解膠原產品，1980年後膠原蛋白肽吸收和功效的研究日益增多。到了21世紀，生物材料蓬勃發展，膠原逐漸被用於組織工程和組織醫學，又漸漸拓展至幹細胞轉化、細胞培養、藥物控釋和醫美等領域。在我國，膠原材料已經被列入國家重點研發計劃和重點專項。
面向行業需求重點攻關
張貴鋒進入膠原領域是從研究阿膠質量控制方法開始的。
真偽鑑別一直是阿膠行業面臨的難題。2001年，張貴鋒所在團隊承擔了阿膠企業委託的真偽鑑別課題，他認真研究了以往文獻，發現其中多以阿膠中低豐度物質為研究對象，從整體上考察不同動物膠的宏觀性質，方法缺乏針對性且難以消除制膠工藝對阿膠的影響。經過多次現場考察並分析動物皮膚降解過程，他發現了生產過程中的關鍵步驟以及驢皮成分的動態變化，確定了以阿膠中含量最高的膠原降解物作為研究對象。但隨後又發現，阿膠中的膠原降解物屬於分子量高度分散、等電點接近、親疏水性相似的多肽混合物——當「不同動物來源的阿膠怎麼分析都一致」，要鑑別清楚其動物來源談何容易！
關鍵時刻，愛因斯坦的一句經典名言點醒了張貴鋒：「我們面對的重大問題永遠不能在產生問題本身的層次上被解決。」他開始嘗試跳出固有思路，不再執著於阿膠組成分析，而是轉向不同動物膠原的序列差異。「既然阿膠是驢皮降解物，驢皮中主要是膠原，不同動物膠原的胺基酸序列存在差異。在序列上比較這些差異就可能獲得膠原的動物來源。」他想到。
張貴鋒
為了打開思路，張貴鋒先後到美國學習質譜、到日本學習多肽序列解析、到杭州參加蛋白質組學特訓班，終於在2005年建立了膠原的動物溯源方法。在這之前，國際上缺乏膠原類型識別和動物溯源的方法，捷克科學家Z.Deyl研發的基於CNBr裂解的方法由於使用劇毒試劑且對分離方法依賴性較高，該方法始終未獲得大規模推廣。
張貴鋒的目標當然還是落在推廣上。膠原的動物溯源方法建成之後，他從全國30多家企業收集了豐富的阿膠樣品，對該方法進行完善，確立起基於特徵多肽的阿膠真偽鑑別方法雛形。他的研究得到了中國藥品生物製品鑑定研究院中藥研究所的認可，並對其研究方法加以簡化，簡化後的方法2012年成為我國《藥典》補充檢測方法，後又被正式列入《藥典》。至此，阿膠成為我國第一個基於特徵多肽進行真偽鑑別的品種。張貴鋒也因此先後獲得中國分析測試協會優秀青年、山東省科技進步獎和中國儀器儀表學會科技創新獎等榮譽。但最令他欣慰的是，基於特徵多肽的類型識別和動物溯源方法，由於理論依據明確、針對性強且兼具定性和定量的特點，目前已經成為國際最主要的膠原分析方法。
從基礎研究助推產業升級
膠原應用非常廣，涵蓋了食品、藥品、醫療器械、生物材料、細胞培養等諸多領域。張貴鋒早就發現國際上膠原蛋白肽產品日益增多，2003年日本膠原蛋白肽產品年需求量僅1200多噸，到2008年發展到近5000噸。我國膠原蛋白肽產品的市場容量每年以20%的速率增長，且當時我國產品在分子量範圍、生物利用度、味道和色澤等方面與國外產品存在很大差距，進口產品價格昂貴，每年數百億的銷售被國外公司帶走。為此，張貴鋒將注意力逐漸轉移到膠原蛋白肽產品製備工藝創新上。
國際上傳統膠原蛋白肽製備工藝簡單描述為「一鍋法」，張貴鋒發現這種工藝中美拉德反應難以抑制，「席夫鹼」會導致產品顏色極深，腥味嚴重，蛋白質隨機降解導致多肽分子量範圍難以控制。他利用膠原穩定性研究基礎，研發出第二代膠原蛋白肽製備工藝，關鍵技術在海南等地方進行了產業化。
在他看來，通過基礎研究助推工藝升級是一條必由之路。多年來，他將建立的膠原分析方法逐漸拓展至含膠原和明膠產品的質量控制，同時在膠原基礎研究上大力突破，除了上述「膠原穩定性」研究，體內膠原含量及動態變化、翻譯後修飾和生物大分子間相互作用等也是他的切入點。
舉個例子，張貴鋒研發的第三代製備工藝，就是看中了「脫醯胺過程是影響多肽生物活性的關鍵」，果然，升級後的第三代工藝使膠原蛋白肽呈現出多種生物活性狀態。面對人們對膠原蛋白肽認識的差異，張貴鋒也開展了大量產品評價試驗——包括膠原蛋白肽中精氨酸對微循環的影響、血漿中羥脯氨酸含量變化對金屬基質蛋白酶活性的影響以及長期服用膠原蛋白肽對不同類型膠原合成的影響等，以期這些多肽在非傳染慢性疾病防控方面發揮作用。至今，張貴鋒參加了2個國家原「863」項目，參與制定了行業標準和國家標準，協助合作單位完成了6項科技成果鑑定或科技成果評價。
目前，我國膠原蛋白肽市場規模已經超過6000噸，進口產品在我國市場佔有率大幅度降低，許多企業的產品出口到日本、美國、加拿大、泰國、馬來西亞等國家，對減少產品進口和提升我國產品的國際競爭力做出了貢獻。
瞄準膠原行業更大的挑戰
「作為細胞外基質的主要成分，膠原在人體內幾乎無處不在，如在皮膚真皮層中含量高達70%，在角膜、軟骨、血管、跟腱等組織等也非常高，目前在人體內已發現了27種不同類型的膠原。」張貴鋒說。
膠原合成和代謝變化都會對人體產生巨大影響，如皺紋的產生、老年人身高的萎縮、牙齒和發質的變化等。許多疾病與膠原合成或代謝異常密切相關，如Alport症候群是因編碼Ⅳ型膠原一條鏈的基因突變所致，動脈血管瘤與Ⅲ型膠原的表達異常有關，有些成骨不全病症以及類風溼關節炎是由於Ⅱ型膠原的表達或代謝異常所致。2019年4月，東京齒科大學的研究人員在Nature上發表了一項研究，XVII型膠原能夠幹預表皮幹細胞的良性競爭，讓衰老細胞不斷更新從而保持肌膚的年輕狀態。
事實上，近年來，國際上膠原研究持續升溫，以膠原為主題進行Web of Science檢索，1999年全球發表的論文約7200篇，2019年總數增至24800餘篇，增長了3倍多。同時，Johnson&Johnson、BD、Integra、Geistlich、Biocer、HB等公司膠原基生物材料種類繁多，產品在我國市場佔有率也非常高。
在這樣的局面下，張貴鋒希望有更多人關注膠原研究。如今，他本人將研究目標瞄準了一個更具挑戰性的方向——在分子層次上研究膠原動態變化對生物大分子間相互作用的影響，包括膠原含量、類型和翻譯後修飾等纖維連結蛋白、生長因子或細胞因子以及細胞增殖粘附等行為的影響。
在2019年11月底召開的第七屆膠原蛋白高峰論壇上，張貴鋒作為大會執行主席再次發出了「加強膠原相關基礎研究」的呼籲，並指出要同時加強膠原（含脫細胞基質）在泛細胞領域和皮膚管理中創新應用。「根據國家醫療器械相關法規，動物膠原只能做Ⅲ類醫療器械」，張貴鋒介紹，在這次論壇上，與會專家呼籲希望在風險可控的前提下能把外用膠原基材料列入Ⅱ類醫療器械管理，為健康管理等提供基礎材料支撐。
「在幹細胞、組織工程和再生醫學領域，膠原的應用空間巨大，這將是我國相關產業跨越發展的重要機遇。」張貴鋒表示。這也將是他和同行專家們下一個階段要挑戰的重點。
專家簡介
張貴鋒，中國科學院過程工程研究所研究員。1998年碩士畢業於天津大學，併到中國科學院過程工程研究所（原化工冶金研究所）工作；2008年獲得該研究所博士學位。他帶領團隊先後開展阿膠質量標準研究、膠原蛋白肽製備工藝研發、醫用膠原研究等，取得了一系列科研成果並逐步進行轉化應用。發表學術論文100餘篇，其中SCI論文50餘篇，參與撰寫專著3部，擔任2個期刊的編委；授權國家發明專利8項，先後獲北京市科學技術獎、山東省科技進步獎、海南省科技進步獎、中國分析測試協會分析測試獎和中國儀器儀表學會科技創新獎等多項科技獎勵。