日常生活中，我們的皮膚和毛囊每天都會暴露在紫外線等環境之下，經歷著損害、清除再更新生長的循環。每個人每天大約會流失5億個細胞和100多根頭髮。毛囊是供毛髮生長的鞘狀結構，毛囊幹細胞（HFSC）具有慢周期性、未分化性、體外增殖能力強等特點，其通過自我更新，分化和去分化來維持其自身動態平衡，參與表皮、毛囊等的分化和皮膚創傷癒合等過程。
當毛髮開始生長時，HFSC被激活產生祖細胞，隨後分化為外根鞘（ORS）細胞以提供細胞毛囊生長所需的營養，而當毛髮生長處於退行期時，部分ORS前體細胞會去分化形成新的HFSC。該過程受多種細胞內外信號分子調控，但目前對其調控機制仍知之甚少。
近日，來自德國科隆大學和馬克斯-普朗克衰老生物學研究所的研究人員在《Cell Metabolism》上發表了題為Glutamine Metabolism Controls Stem Cell FateReversibility and Long-Term Maintenance in the Hair Follicle的研究成果，發現毛髮幹細胞對頭髮的再生至關重要，它們可以通過響應組織中的低氧濃度而切換其代謝狀態由穀氨醯胺代謝轉變為糖酵解，增加ORS祖細胞向HFSCs轉化，從而延長其壽命。
為了了解HFSC的調控機制，研究人員檢測了HFSC及毛囊ORS祖細胞這兩種細胞群體的轉錄組和代謝譜。發現ORS祖細胞中參與線粒體ATP合成和OXPHOS（線粒體中氧化磷酸化過程，產生大量能量和活性氧）的基因高度表達，TCA循環中的代謝產物也明顯增加，而HFSC中的線粒體明顯較少，且線粒體相關基因的表達水平也較低。此外，毛髮生長初期的毛囊中，ORS區域的氧化程度比在生長階段的毛囊中更高，與處於激活或分化狀態的HFSCs一致。這表明ORS祖細胞狀態與OXPHOS和TCA循環活性水平升高及氧化增加有關。
HFSCs和早期祖細胞具有不同的代謝特徵
之後，研究人員測試了增加OXPHOS是否可以定向調控HFSC，發現低濃度O2增加會觸發HFSCs的增加，2％的O2即可增強祖細胞返回HFSC狀態。進一步研究低氧調控HFSC的機制，發現低氧會促進為細胞提供能量的穀氨醯胺代謝和細胞呼吸轉變為以葡萄糖為碳源的糖酵解的升高，從而增加依賴於低氧糖酵解提供能量的HFSCs。而HFSCs向ORS祖細胞的發展需要由OXPHOS和穀氨醯胺代謝提供大量能量。
低氧促進HFSCs的增加
為了進一步確定調控HFSCs的機制，研究人員又對在兩種細胞中差異表達的代謝基因的上遊調控因子進行鑑定，發現mTORC2（mTOR信號轉導調節細胞的生長，能量和氧氣消耗等過程）的組成蛋白之一Rictor可能也參與調控HFSCs。並進一步通過構建Rictor敲除小鼠進行驗證，可觀察到缺少Rictor的小鼠的毛囊再生和循環明顯延遲，HFSC含量降低，且該突變型小鼠隨著年齡增大表現出HFSCs的耗盡和年齡誘導性脫髮。對其機制進一步研究，發現mTORC2通過調控其下遊靶基因Akt-pS473的激活狀態，進而抑制穀氨醯胺酶(GLS)的表達和線粒體穀氨酸代謝，降低穀氨醯胺代謝，從而調控ORS祖細胞返回為HFSCs。
HFSC的分化需要線粒體代謝和穀氨醯胺分解
mTORC2通過Akt控制HFSC代謝和分化可逆性
該研究的通訊作者Sabine A. Eming說：「我們還觀察到穀氨醯胺酶抑制劑能夠恢復Rictor缺陷型小鼠的毛囊幹細胞功能，這證明了修飾代謝途徑可能是增強組織再生能力的一種有效方法。未來的主要目標將是了解如何將這些研究結果轉化應用於臨床，使利用藥物減弱毛囊老化，治療脫髮成為可能。」