西高加索羊Capra caucasica頭骨照片。Joséphine Lesur/攝
內蒙古三北羊場內，用於胃腸道抗寄生蟲研究的內蒙古白絨山羊。張禹/攝
科研人員在給受試羊只肌肉注射免疫抑制劑。李運嘉/攝
「人類用數十億隻山羊，歷經萬年，做了一個適者生存的實驗，這是人類了解哺乳動物如何抵禦疾病和改變神經行為的寶貴財富。」在西北農林科技大學教授姜雨看來，通過研究野生動物被馴化後的關鍵遺傳變化，有助於深入了解數百個具有不同形態特徵、生產性狀、抗病性和環境適應性的山羊品種，「這對開展動物分子育種工作十分重要」。
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提起山羊，親近感油然而生。有意思的是，與人類關係如此「親密」的山羊卻帶著一個「未解之謎」，始終困擾著人類——在山羊野生祖先被馴化後，萬餘年的發展演化歷程中，是什麼導致了馴化山羊最關鍵的遺傳改變？
作為被人類最早馴化的家畜之一，遠在1.1萬年前，山羊就曾生活在西亞新月沃地，並被繁衍於此的古代亞述人稱為「窮人的奶牛」。到了今天，山羊提供的高品質奶、肉、絨，反而成為人類最高端的畜產品。
及至16世紀，克里斯多福·哥倫布和「五月花」號朝聖者們長途遠航穿越大西洋時，與他們一同歷經風險的，同樣也有山羊。甚至在世界各地的海島上，被偶然放養的山羊在經受了極端氣候環境和疾病侵襲等可怖威脅後，作為一類生命力頑強的物種，也能得以倖存下來。
不久前的5月20日，西北農林科技大學姜雨教授團隊一項與山羊有關的研究成果——「山羊馴化基因的起源」，登上了《科學》雜誌子刊《科學進展》的封面。這一研究，揭示了一個有趣的研究結論——山羊「強壯」的根源，源於它通過雜交獲得了其他物種的MUC6基因。論文發表當日，《科學》雜誌也對這一成果進行了採訪報導。
這個名為「MUC6」的基因，來自一種與野生山羊物種分開百萬年以上的西高加索野羊種。MUC6基因與其他馴化基因一起，幫助山羊最早被成功馴化，並廣泛畜養分布於世界各地。
馴化山羊最關鍵的遺傳改變是抗病基因
「山羊由野生山羊種群馴化而來，大約始於1.1萬年前的那片肥沃土地——新月東部和西部，也就是現在的伊朗和土耳其一帶。」1983年出生的姜雨，曾合作完成世界上第一個山羊和第一個綿羊的參考基因組構建工作，並鑑定出一系列反芻動物性狀相關基因。他告訴記者：山羊的馴化，在整個農業發展和文明的推進過程中，都至關重要。
野生的山羊和綿羊被馴化為家畜，為人類提供了肉、奶、毛、皮等豐富的生活物質。馴化過程成為農業文明時期至關重要的生產活動。而在中國，考古發掘確證：公元前2000年的龍山文化時期，山羊就已是人類生活中的重要家畜。距今3000餘年的古代文學作品《詩經小雅 無羊》中，「誰謂爾無羊？三百維群」就展現了當時羊群繁盛的情景。
長期致力於動物遺傳學和育種研究的姜雨教授，曾於2013年在《自然生物技術》期刊發表了第一篇有關「山羊基因組」的論文；2015年，又發表了第一篇有關「野生山羊基因組」的論文。
這一次，他帶領團隊再次向山羊「未解之謎」發起挑戰：在對世界各地的164隻家養山羊、24隻野山羊、56個山羊化石，以及6個其他野羊物種進行了樣品收集和基因組信息比較分析後，他們得出結論——「山羊馴化過程中，最重要的遺傳改變鎖定在『抗病基因』的改變。」
MUC6基因發揮了關鍵作用
採集、對比、分析、論證……這是一項系統龐大、程序繁雜的研究工程。僅僅是海量研究樣本的獲得，就耗費了團隊大量的精力。
研究者們投入浩如煙海的資料檢索，通過網絡下載了已公開發表的歐洲家羊數據，同時採集到學校與中科院昆明動物研究所已有的中國家羊樣本和動物園的野羊樣本。在徵得國內考古工作者的支持，獲得了古代樣本的基礎上，又廣泛聯繫國際合作者，獲得了郵寄來的大量樣本和數據。
這其中，最重要的一個樣本數據，即來自西高加索野羊。目前，這一種群的存活野羊只剩下幾千隻，分布在喬治亞。「1976年，有人曾向歐洲的動物園捐贈了西高加索野羊，野羊死亡後被製作成了標本，收藏於法國自然歷史博物館。」姜雨回憶：2017年，他赴都柏林三一學院教授Daniel G. Bradley的實驗室參觀時，得知他從巴黎博物館獲得了一個西高加索野羊的一小塊骨頭樣本。基於和Daniel教授在中國牛起源研究中愉快的合作經歷，姜雨最終獲得了這個樣本的基因組數據。
古代羊研究樣品的獲得，同樣有著有趣的故事。當時，陝西省考古研究院的研究者願意為姜雨課題組提供中國古代羊樣品，但同時希望「能從學院獲得現代羊的完整骨頭標本」。於是，姜雨請母親買來屠宰好的兩隻成年山羊，一公、一母，用一口大鍋分別煮熟，完整保留了兩隻羊的所有骨頭。晾乾後，將兩隻完整的羊骨標本郵寄給了考古研究院。
藉助於西北農林科技大學的高性能計算平臺，團隊得以完成龐大的數據分析工作，並在精心設計了大量生物信息學序列比較、統計分析及建模分析模板後，獲得了最終數據結果。
「對山羊來說，在馴化的最初幾百年甚至幾千年中，是一個從自由活動的野生環境向高密度、易發病的人為環境急劇轉變的過程。」姜雨說：由於多種家畜的混合養殖，糞便交叉汙染嚴重，「這使得要去維持和擴大家畜種群，非常困難。」
在繁複的基因組學研究過程中，被姜雨稱為「至關重要」的抗病基因——MUC6進入了團隊視野。「這個基因在山羊的馴化過程中大展其功——幾乎每隻家養山羊，都有一個馴化型的MUC6基因，而它並不是來自家養山羊的直接野生祖先——伊朗、土耳其山區的野山羊，而是來自黑海沿岸溫暖潮溼環境下的一種叫做「西高加索Tur」的野羊種。
「MUC6基因展示出奇特的本領——它編碼了存在於胃腸道表面黏膜上的黏蛋白，能夠作為先天免疫的物理屏障，並激活後天免疫系統，發揮出減輕各種寄生蟲在胃腸黏膜中存活寄生的作用，從而有效提高動物體的免疫功能。」姜雨進一步解釋。
經過研究推算：通過與西高加索Tur野羊種雜交，MUC6基因的馴化型至少在7200年前已經滲入到山羊基因組中，並開始傳播開來。由於MUC6基因會提高羊群的胃腸道抗寄生蟲的能力，這使得該基因型在短短1000年內，廣泛傳播至當時世界60%以上的家養山羊基因組中，替換了家養山羊原有的MUC6基因，讓山羊更適合在人類環境中存活。
「以史前人類的交流和育種速度看，這樣的傳播速度難以想像，這也同時佐證了人們對獲取具有抗病基因的健康動物的極端渴望。」姜雨表示。
繼續探索，向更多「未知」挑戰
對這一研究成果，美國國立自然歷史博物館考古學家梅琳達·澤德在《科學》雜誌評價：「這項發現凸顯了馴化初期與野生種群進行雜交的重要性，並提供了一個關於被馴化的農作物和家畜如何提高適應能力，從而廣泛傳播的範例。」
不僅如此，姜雨透露：團隊還發現，「家養山羊超過99%的基因庫，都由野山羊貢獻。但另外還有至少112個片段，來自於其他野生山羊近緣種，如『Tur（高加索羱羊）』或『Ibex（北山羊）』。此外，還有105個山羊自身的基因座位，受到強烈的人工選擇。這些都是山羊馴化過程中重要的功能基因。」
以往，人們認為：山羊的馴化，主要是色素沉著等外貌、產奶量等經濟性狀的改變，而姜雨團隊的研究顯示——山羊馴化早期產生的主要變化是神經和病原微生物抗性相關的改變，「因為這些改變有助於畜群適應人為環境。」
此外，團隊還發現「山羊行為的改變，也是重要的馴化改變之一」。與野生山羊相比，家養山羊更溫順，也容易接近人。「這或許與行為基因有關，需要今後的進一步研究驗證」。
「人類用數十億隻山羊，歷經萬年，做了一個適者生存的實驗，這是人類了解哺乳動物如何抵禦疾病和改變神經行為的寶貴財富。」在姜雨看來，通過研究野生動物被馴化後的關鍵遺傳變化，有助於深入了解數百個具有不同形態特徵、生產性狀、抗病性和環境適應性的山羊品種，「這對開展動物分子育種工作十分重要。」
「我們找到了112個片段來自其他野生山羊近緣種，105個山羊自身的基因座位受到強烈的人工選擇，它們一定有對人類和山羊而言重要的功能改變。但目前，只有極少數是有明確功能的，如MUC6。」姜雨表示，「下一步，我們將具體通過實驗和多種組學數據分析，解析這些基因組區域的功能。」