責編 | 酶美
洞穴魚是指在自然狀態下，其生活史的全部或部分階段必須在洞穴或地下水體中完成的魚類，缺少洞穴或地下水體環境，其生活史不能正常完成。由於洞穴獨特的黑暗環境，魚類的生存受到了食物、定位 和繁殖等方面的限制，洞穴魚類產生了一系列與之相適應的形態特徵並能遺傳給下一代，其中最顯著的特點就是視覺系統和色素系統退化消失。
關於盲魚眼睛為什麼退化，自達爾文首次提到眼睛的丟失是由於它的無用（Darwin suggested that eyes would be lost by 「disuse」)，過去的150年間，幾乎沒有令人滿意的答案。
關於洞穴生物視覺退化的機制一直令生物學家們感到困惑，多年來圍繞到底是晶狀體凋亡退化還是視網膜凋亡退化從而導致盲魚眼睛缺失一直有所爭議。儘管遺傳學分析顯示洞穴魚視覺退化是由多基因調控的，然而可以直接導致洞穴魚視覺退化的基因卻一直未能確定。
2020年6月2日，美國馬裡蘭大學William R. Jeffery教授領導的研究團隊(馬莉博士為本文第一作者)在Nature Communications雜誌發表文章「A hypomorphic cystathionine -synthase gene contributes to cavefish eye loss by disrupting optic vasculature」，首次確定了導致盲魚視覺系統退化的基因胱硫醚β-合酶a(cystathionine beta-synthase a), 發現該基因的突變會導致盲魚眼部血液的流動在關鍵時期受到抑制，缺少血液流動會導致盲魚的眼睛發育停滯，逐步凋亡退化並被結締組織和皮膚覆蓋，從而揭示了盲魚視覺退化的全新機制。
該研究利用墨西哥脂鯉（Astyanax mexicanus）為模式生物探討了洞穴盲魚視覺系統退化發育的分子機制。墨西哥脂鯉是由生活於河流表面的表層魚（Surface fish）和生活在洞穴中的盲魚(Cavefish)構成的單一物種，迄今發現有29個種群。
從外形來看，兩者最顯著的區別就在於表層魚具有正常的眼睛和色素，而盲魚的眼睛和色素退化消失。儘管盲魚的眼睛最終退化消失，但是在胚胎發育的早期階段盲魚種群也會形成相對完整的眼原基。
圖1: 墨西哥脂鯉的表層魚種群和洞穴盲魚種群。
根據Jeffery教授和其他研究人員先前的研究結果表明，墨西哥脂鯉基因組中多個區域可能含有導致眼睛退化的基因，而每個區域可能包含上百個基因，一次性調查所有區域是不切實際的。
因此，Jeffery教授和馬莉博士通過選擇最小且最有希望的區域，來篩選導致盲魚視覺系統退化的候選基因，並通過比較這些基因在眼睛發育關鍵時期的表達，最終將關注點確定到了cbsa基因，並發現cbsa基因在研究的所有盲魚種群中均發生了突變。
更重要的是，研究人員發現洞穴盲魚的表型和人類高半胱氨酸尿症患者之間存在相似之處。在人類，cbsa基因突變會導致高半胱氨酸尿症也稱為胱硫醚β合酶缺乏症（是胺基酸甲硫氨酸的代謝遺傳性疾病），會引起眼睛畸形和血液循環方面的問題，包括晶狀體異位、血栓、出血、動脈瘤、中風、心臟病發作和過早死亡等。Jeffery教授注意到，在盲魚胚胎視覺系統開始退化發育的階段，眼周圍的血管中會出現動脈瘤和出血。
圖2：盲魚眼睛周圍的血管產生動脈瘤和出血。
為了驗證cbsa基因的突變與盲魚視覺系統退化發育的相關性，馬莉博士在表層魚中使用基因編輯工具CRISPR-Cas9和Morpholino對cbsa基因進行突變，發現會導致表層魚的胚胎出現小眼或者眼睛缺失的表型，而在盲魚中過量表達cbsa可以部分挽救眼睛的表型。
研究也發現cbsa突變導致的眼周圍血管系統受損會引起發育中的眼睛缺氧，並最終導致視覺系統相關結構退化凋亡。
通過一系列序列分析，增加子功能驗證，基因表達分析、螢光追蹤定位、酶聯免疫和凋亡檢測的方法，揭示了導致盲魚視覺退化的全新機制：cbsa基因的失活通過誘導轉硫中間體同型半胱氨酸的積累和眼部血管系統的缺陷（包括動脈瘤和眼出血），從而引起視覺系統發育過程中的缺氧和營養供應不足導致盲魚視覺系統在後期的退化消失。
這一結果也從理論上解釋了為什麼盲魚早期晶狀體和視網膜正常發育而後期退化凋亡，是因為視覺系統的血液供應出了問題而導致缺氧和後期營養供應不足從而誘導其凋亡。
圖3: 盲魚視覺系統退化發育的分子模型
綜上所述，該研究首次鑑定出了可以直接導致洞穴盲魚視覺系統退化發育的基因胱硫醚β-合酶a，揭示了該基因突變引起的抑制眼部血液循環，進而導致盲魚視覺退化的分子機制。
該結果不僅有助於理解洞穴魚類適應性進化的分子發育生物學機制，而且為人類開發出治療高半胱氨酸尿症的方法提供理論支持。
除了應用於本研究外，通過對洞穴魚類研究揭示的相關分子機理，也可以為人類重大疾病如視覺退行性疾病，白化病、黑色素瘤、肥胖症、糖尿病以及阿爾茨海默病等提供重要的科學依據。
馬裡蘭大學生物系William R. Jeffery教授為本文的通訊作者，馬裡蘭大學生物系馬莉博士為本文第一作者。該研究還得到美國國立衛生研究院（National Institutes of Health）Brant M. Weinstein教授，Aniket V. Gore博士和史丹福大學（Stanford University）Kelly A. Tomins博士等的大力支持。