黃體支持與孕激素補充的適應證和禁忌證
1.1 適應證
①應用超促排卵方案行體外受精/卵泡質內單精子注射一胚胎移植(IVF/ICSI-ET)等助孕治療,移植後存在一定程度的內源性黃體功能不足;②自然周期排卵後實施凍融胚胎移植(FET)時,部分婦女存在自身黃體功能不全的可能;③促排卵周期實施 FET 時,存在潛在的內源性黃體功能不足;④雌、孕激素藥物替代周期(人工周期)FET,完全使用外源性雌、孕激素藥物替代黃體功能;⑤既往有復發性流產病史;⑥先兆流產;⑦先兆早產。
1.2 禁忌證
①存在或疑似發生動、靜脈血栓的患者,有靜脈炎、腦中風等既往病史患者應慎用;②乳腺惡性腫瘤或生殖器激素依賴性腫瘤有明確孕激素治療禁忌證患者;③黃體酮過敏者。
2 黃體支持常用藥物
目前黃體支持藥物包括:黃體酮類、hCG、雌激素及 GnRH-a。
3.1 黃體酮類別
黃體酮(孕酮)是由卵巢黃體和胎盤分泌的一種天然孕激素;孕激素類藥物分為天然孕激素和合成孕激素。合成孕激素多為孕酮或睪酮衍生物,具有雄激素樣作用,可能增加子代出生缺陷風險。黃體酮是目前用於黃體支持的主要孕激素。
黃體酮主要通過發揮以下三方面的作用達到支持黃體的目的:①促使子宮內膜在雌激素作用的增生期基礎上向分泌期轉化,為受精卵植入做好準備;②降低子宮平滑肌的興奮性及子宮對縮宮素的敏感性,保持子宮肌層靜止,減少子宮收縮;使子宮頸口閉合,黏液減少並變稠,精子不易穿透;抑制輸卵管肌節律收縮的振幅等,以保證受精卵及胎兒在子宮腔內安全生長;③妊娠後通過促進母 - 胎界面 CD56+ 淋巴細胞分泌孕酮誘導封閉因子(PIBF),促進母一胎界面的免疫耐受,防止胚胎排斥。
3.2常用給藥途徑:肌肉注射、經陰道及口服,不同給藥途徑在體內吸收和代謝過程是不同的。
3.2.1 肌肉注射黃體酮 油劑型黃體酮,肌肉注射後迅速吸收,無肝臟首過效應、生物利用度高,肌肉注射後血中孕酮濃度明顯增高,血藥濃度 6~8h 達峰值,以後逐漸下降,可持續 48h~72h 消失。通常劑量為 20~100mg/d。優點:療效確切,價格低廉,屬人類輔助生殖技術(ART)黃體支持傳統用藥。缺點:不良反應多,過敏反應,每日注射不方便,注射部位疼痛和刺激,易形成局部硬結,偶有發生局部無菌膿腫和損傷坐骨神經等,通常形成的局部硬結、無菌膿腫的吸收恢復需較長時間。
3.2.2 陰道黃體酮 在 ART 黃體支持中,黃體酮經陰道途徑給予是目前唯一可替代肌肉注射黃體酮的製劑。劑型主要有黃體酮緩釋凝膠和微粒化黃體酮膠囊,經陰道途徑給予黃體酮後,陰道上皮細胞迅速吸收並擴散至宮頸、宮體,並完成從子宮內膜向肌層的擴散,即「子宮首過效應」。
3.2.3 口服黃體酮 劑型包括微粒化黃體酮膠囊和地屈孕酮,均存在肝臟首過效應。
①微粒化黃體酮膠囊:微粒化黃體酮膠囊口服後,由於肝臟首過效應,有效成分大部分經肝臟代謝分解,生物利用度低,僅有 10% 產生孕激素活性,口服後血中孕酮濃度顯著低於肌肉注射黃體酮,而且不穩定。由於其生物利用度低,需要較大劑量,副作用大,經肝臟代謝分解後產生的代謝產物多,產生明顯的頭暈、嗜睡等中樞神經系統症狀,以及肝功能損害等不良反應。
目前研究顯示,口服微粒化黃體酮膠囊不能充分支持子宮內膜發育,在 ART 黃體支持中的有效性低於黃體酮肌肉注射和陰道給藥,同時,副作用較黃體酮肌肉注射和陰道給藥增加。因此,口服微粒化黃體酮膠囊在 IVF 中不推薦作為常規的黃體支持藥物。
②地屈孕酮:地屈孕酮並非真正的天然孕激素,它屬逆轉黃體酮,在碳原子6和7之間多了一個雙鍵,9、10 位碳原子上的氫原子和甲基與天然孕激素反向,使地屈孕酮分子擁有彎曲的立體結構,稱為「逆轉」結構。
該「逆轉」結構使它對孕激素受體具有高度選擇性,全部作用均由孕酮受體介導,與其他受體結合少,不良反應小,口服易吸收,口服後 0.5~2.5 h 達血藥濃度峰值,服藥 3d 後血藥濃度達穩態,5~20 mg/d 範圍內藥代動力學呈線性關係,平均生物利用度為 28%,高於微粒化黃體酮膠囊 10~20 倍,有效劑量 10~20 mg/d,肝臟負荷小,主要代謝產物經尿排出。
地屈孕酮半衰期為 5~7h。口服地屈孕酮後不改變原血清孕酮水平,與陰道黃體酮相比更方便,耐受性更好;與口服微粒化黃體酮相比,低劑量生效,生物利用度高,代謝產物仍具孕激素活性,副作用小,患者依從性好等。
黃體支持對子宮內膜容受性的影響
子宮內膜容受性(endometrial receptivity,ER)是指子宮內膜接受受精卵著床,並且發育成胚胎的能力。在正常月經周期中,受精卵著床開始發生於月經第 19 日,持續 4~5 d,即月經第 19~24 日,臨床上將其稱為種植窗(window of implantation,WOI)。ART 中,通過控制性超促排卵(COH)能獲得多個較高質量的胚胎,但每次胚胎移植的著床率仍然只有 20%~30%,ER 受損被認為是導致胚胎著床失敗的主要原因之一。
正常女性排卵後黃體顆粒細胞分泌孕酮,子宮內膜分泌各類細胞因子,並發生轉化以適應胚胎的植入。超促排卵在 IVF 過程中應用,多卵泡同時發育,多個卵和胚胎的獲得使得臨床妊娠機率大大增加,但由於激素導致多卵泡發育及超生理量的類固醇激素水平,可能會干擾卵子胞質和核的成熟,並且可能影響內膜的發育。
黃體支持對內膜容受性至關重要,雌、孕激素使用劑量、時間及給藥方式應該更多地考慮子宮內膜容受性的個體化特點。近年使用子宮內膜容受性晶片(ERA)診斷子宮內膜種植窗,對於反覆著床失敗患者治療後的臨床結局改善明顯,使之與正常 ART 人群相當。
由於控制性促排卵抑制內源性LH分泌,抽吸取卵術時又將一定數量的卵泡顆粒細胞帶出,以及多個卵泡發育引起雌、孕激素比例失調等,在IVF-ET後一般都採用添加黃體酮的方法進行黃體支持。
我中心新鮮取卵周期常規黃體支持方案:
1.肌肉注射:黃體酮60mg/d
2.陰道內置入:雪諾酮凝膠 90mg/天+口服:地屈孕酮 20mg 2次/天
黃體支持從取卵日開始,取卵術後當日即使用黃體酮,若該周期移植後未懷孕,在移植後2周經過血HCG測定為陰性時可以停藥,如診斷懷孕後最好要用至移植後8-10周,無出血、腹痛等不適,應逐漸減量至停用。