肌萎縮性側索硬化症（ALS）是一種致命的神經退行性疾病，也稱漸凍人，屬於罕見病，其特徵是運動神經元逐漸退化、死亡。2014年風靡全球的冰桶挑戰，讓更多人知道這種罕見疾病，同時募集善款幫助治療的目的。英國著名物理學家霍金，不僅在科學界有著極大貢獻,同時也是存活最久的漸凍人症患者。NK細胞（自然殺傷細胞）是一類重要的固有免疫細胞 ，佔外周血淋巴細胞的2％ ～18％ ，該細胞通過直接殺傷靶細胞，在機體早期抗腫瘤 、抗病毒中發揮重要作用。另外NK細胞活化後可產生多種促炎性細胞因子以及免疫抑制性細胞因子 ，對固有和適應性免疫應答發揮重要的免疫調節作用。
隊列研究表明ALS患者外周血的NK細胞數量增加，但是關於NK細胞在ALS中免疫調節作用尚未清楚。
2020年4月14日義大利羅馬薩皮恩扎大學生理學和藥理學系Cristina Limatola研究團隊在Nature Communications雜誌上發表文章揭示了NK細胞在ALS 中引起運動神經元變性的具體機制。
研究人員在ALS死亡後的脊髓和大腦運動皮層的組織樣本中檢測到自然殺傷細胞(NK)水平的升高，而在對照組中並無這種變化。這證實了外周免疫細胞可進入ALS患者的腦實質中。
研究人員利用hSOD1G93A轉基因小鼠模型(ALS疾病模型)的運動皮層發現在疾病早期NK細胞處於高水平，隨後逐漸降低。到底是什麼讓外周系統的NK 細胞進入到大腦中。通過CCL2阻斷抗體後NK細胞水平降低，表明大腦運動皮層募集NK細胞主要是依賴於趨化因子CCL2。那麼降低NK細胞水平釋放是否改善相關症狀。抗 NK1．1 抗體清除體內 NK細胞後運動障礙發作延緩、平均生存時間增加。這些結果就表明NK細胞可能在ALS的疾病進程中發揮作用。
NKG2D是固有免疫系統中一個重要的激活性受體,與配體結合後可以激活NK細胞，並殺傷具有NKG2D配體表達的細胞。因此研究人員通過分子生物學檢測發現ALS疾病模型小鼠脊髓的神經元中NKG2D配體表達增加，免疫螢光實驗也發現神經元與NKG2D配體的共標也增加。病毒沉默NKG2D後ALS模型小鼠的運動神經元數量增加，這些結果表明NK細胞通過對表達NKG2D配體的運動神經元發揮細胞毒性。
與其他中樞神經系統疾病一樣，在ALS中中樞神經系統免疫細胞-小膠質細胞根據細胞自主特徵和局部微環境在不同疾病階段的發揮保護性或有害功能。
之前的研究表明神經膠質瘤中NK細胞調節小膠質細胞表型。那麼在ALS中外周免疫細胞和中樞神經系統免疫細胞相遇後會發生什麼。在結構方面，ALS模型小鼠清除NK細胞後脊髓小膠質細胞數目減少，胞體體積減少，分支增長。在分子學方面，ALS模型小鼠的小膠質細胞偏向於表達Il-6, Il-1β, TNF-α 和 NOS2等促炎症因子表達增加，而在去除NK細胞後這些促炎症因子表達降低，與此同時抗炎症因子表達增加。也就是說清除NK細胞使得小膠質細胞具有保護表型。
總的來說，本文發現在ALS患者和動物模型中均發現NK細胞水平的升高，這種升高依賴於趨化因子CCL2。NK細胞通過識別表達NKG2D配體運動神經元進而發揮殺傷作用。