該研究中，患者在一線奧希替尼治療後進行活檢，然後根據這些活檢結果進行治療。在2020 ESMO虛擬大會上，我們看到雙特異性MET/EGFR抗體amivantamab聯合第三代靶向藥lazertinib，奧希替尼耐藥後立即使用該組合，從有效率和治療時間來看，確實是有前景的。
奧希替尼獲批用於EGFR突變肺癌的一線治療，為廣大患者帶來了更多的希望；但同時如何克服耐藥也是一個比較挑戰的問題。2018年4月，根據3期FLAURA研究的數據，FDA批准奧希替尼作為EGFR突變非小細胞肺癌的一線治療藥物。結果顯示，與標準的吉非替尼和厄洛替尼相比，一線奧希替尼將疾病進展或死亡風險降低了54％。自獲批以來，奧希替尼越來越廣泛地被用作一線治療，耐藥問題變得更加突出。不少研究正在進行，以尋找克服耐藥的治療方法。
據致力於國外看病的專業服務機構盛諾一家介紹，在去美國看病的患者中，肺癌患者佔比較大，其中不少是EGFR突變的患者。有的患者一經發現就去美國看病，也有先在國內接受手術等治療後去美國看病的。美國在肺癌的研究尤其是靶向藥耐藥方面，一直走在世界前列，這也是吸引國內患者去美國看病的重要原因之一。
來自美國看病的熱門醫院紀念斯隆凱特琳癌症中心的腫瘤內科醫生Helena A. Yu博士，在2020年肺癌癌症機構網絡研討會上接受OncLive®採訪時，點評了以下有前景的研究。
能否先談談FLAURA試驗的臨床意義以及奧希替尼在EGFR突變非小細胞肺癌中的作用？
就EGFR突變型肺癌患者的一線治療而言，較重要的研究之一就是FLAURA。這項研究將患者隨機分配接受一線奧希替尼，或標準治療，也就是一代藥物厄洛替尼或吉非替尼。與厄洛替尼或吉非替尼相比，奧希替尼使患者的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）均有改善。基於這些數據，奧希替尼被FDA批准用於此類患者的一線治療。此後，大多數醫生都將奧希替尼作為他們的一線治療選擇。
在RELAY試驗中研究了一種替代組合方法，並且獲批一線治療。您怎麼看？
除了研究新一代EGFR靶向藥，另一種治療策略就是用靶向藥聯合其他療法，例如化療和抗血管生成抑制劑。之前的試驗研究了厄洛替尼聯合貝伐珠單抗。
最近，進行的一項RELAY研究，患者接受厄洛替尼聯合或不聯合雷莫蘆單抗（Ramucirumab）。結果顯示，聯合治療組的無進展生存期和總生存期均有改善。值得一提的是，該試驗排除了腦轉移患者，這是與FLAURA的重要區別是。基於RELAY研究的結果，FDA批准厄洛替尼加雷莫蘆單抗作為一線治療。
根據這些數據，是否會開展較新的EGFR靶向藥與抗血管生成抑制劑聯合的試驗？
會的。有數項研究正在進行中，但值得一提的是，基於RELAY研究和其他研究，即將開展的ECOG研究將探索奧希替尼聯合貝伐珠單抗對比奧希替尼單藥。
另一點是，根據FLAURA等研究，我們已經看到增加化療帶來的改善。通常我們在二線治療中使用化療，但也可以將其與EGFR靶向藥聯合使用。我們已經看到了這種聯合療法在無進展生存期和總生存期方面的改善。正在進行的FLAURA2研究正在對比奧希替尼聯合化療與奧希替尼單藥。
是否正在探索奧希替尼其他組合？奧希替尼耐藥性面臨哪些挑戰？
奧希替尼組合的挑戰在於奧希替尼的耐藥性多樣化。當患者對厄洛替尼耐藥時，其中一半會出現T790M突變，因此靶向T790M是有意義的。這就是奧希替尼的開發過程。但是，對於奧希替尼，由於我們看到了如此多樣的耐藥原因，因此很難通過聯合療法來靶向耐藥的特定機制。
例如，給予MET抑制劑加奧希替尼將沒有太大幫助，因為最終只有約15％的患者會發生MET擴增。而諸如化療或抗血管生成抑制劑，因為它們針對的是一般腫瘤生物學，因此似乎是更好的方法。
在紀念斯隆凱特琳癌症中心和丹娜法伯癌症研究院，我們也在研究雙重EGFR抑制，使用的是第三代靶向藥和較早一代的靶向藥。一項進行中的研究正在評估奧希替尼加達克替尼以及奧希替尼加吉非替尼的一線治療。這種聯合是為了防止可能出現的所有不同的獲得性EGFR突變。
關於奧希替尼耐藥，循環腫瘤DNA（ctDNA）在確定耐藥機制方面是否顯示出希望？
為確定奧希替尼的耐藥機制，循環腫瘤DNA和腫瘤組織都研究過。這些機制分為3類。第一類是獲得性EGFR改變，包括EGFR C797或EGFR G724，並且有一定的發生頻率。第二類是脫靶的耐藥機制，包括旁路通路的上調，例如MET擴增和獲得性的ALK融合或RET融合。然後，癌症發現了其他抑制EGFR信號轉導的方法。第三類是組織學轉變，以前是腺癌的癌症轉變為鱗狀細胞肺癌或小細胞肺癌。這些癌症轉變實際上僅在腫瘤組織中被發現。如果您懷疑組織學發生轉變，或者在血漿上沒有發現其他耐藥機制，那麼此時進行組織活檢可能是更行之有效的方法。
在臨床實踐中，奧希替尼耐藥後選擇治療方案要注意哪些因素？
必須對患者有這些了解。患者有症狀嗎？他們有很高的疾病負荷嗎？是只有1-2個部位僅幾毫米變化這種非常緩慢的進展嗎？如果是這樣，您可能需要繼續使用EGFR靶向藥一段時間。如果是寡進展，也就是說大部分的病灶在奧希替尼控制中，但有少數部位有一定的增長，則可以考慮對有增長的腫瘤部位進行放射治療或某種局部治療，然後繼續進行奧希替尼治療。
但是，如果有人出現症狀或疾病明顯進展，我的標準做法是進行活檢，以檢查是否存在適合靶向治療的潛在耐藥機制，並排除組織學轉變。如果沒有，那麼我將進行化療。
您能否談談ORCHARD研究以及這項研究的希望？
這項研究很有趣，因為它針對的是不同的耐藥機制。該研究中，患者在一線奧希替尼治療後進行活檢，然後根據這些活檢結果進行治療。其中一個隊列是MET擴增的患者，他們正在接受MET抑制劑savolitinib和奧希替尼。如果出現EGFR C797S突變，那麼他們將接受奧希替尼加吉非替尼治療。該試驗還包括應對那些正在出現的耐藥機制。例如，如果患者出現RET融合，我們將使用奧希替尼加selpercatinib（retevmo）治療。這是一種真正的個性化治療方法，旨在針對個體患者的腫瘤的耐藥機制。這些都是令人興奮的組合。
如果可能的話，最好是進行活檢查看患者的基因突變情況，並根據突變情況來調整治療方案。但是，如果沒有，我們正在研究奧希替尼治療後的幾種可能的治療方法。在2020 ESMO虛擬大會上，我們看到雙特異性MET/EGFR抗體amivantamab聯合第三代靶向藥lazertinib，奧希替尼耐藥後立即使用該組合，從有效率和治療時間來看，確實是有前景的。這是我們要密切注意的一種組合。
另一種藥物是patritumab deruxtecan（U3-1402），它是HER3抗體-藥物偶聯物。在EGFR靶向藥和化療治療後的患者中，該藥物也表現出合理的緩解率和治療時間，也具有前景。我們期待進一步的數據來確認這些早期結果。
肺癌的研究日新月異，目前針對EGFR突變的一代、二代、三代靶向藥都已經上市，四代也在研究中，醫學的每一次進步對去美國看病的患者以及在國內就醫的患者來說都是好消息，也都意味著在不久的將來可能擁有新的治療選擇和更多的希望！
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