原創 小葉 返樸
12月10日，美國FDA對輝瑞/BioNTech新冠疫苗BNT162b2進行獨立專家評審，決定是否批准疫苗的緊急授權使用（EUA）。引人矚目的是，本次聽證會對公眾開放，全球直播。
整場會議長達9小時。先由FDA和CDC代表陳述EUA相關規定、疫情流行的最新情況以及疫苗安全有效性監測、分配計劃等信息。
隨後是1個小時的公共聽證會，由多個公益團體組織代表在線發言，包括美國公共利益科學中心（CSIP）、世界病患聯盟（World Patients Alliance）、愛滋病公益團體以及女性公益團體等。
最後，疫苗研發方與FDA顧問委員會討論，並由委員會成員投票表決。最終，委員會以17票贊成，4票反對和1票棄權的結果通過了新冠疫苗BNT162b2的全美緊急授權使用。
那麼，這5張非贊成票來自誰？FDA專家們糾結的是什麼？
撰文 | 小葉
圖片來源：F.Hoemann
上周五（12月11日），美國食品和藥品管理局（FDA）經過前一天的專家顧問委員會公開評審投票之後，正式批准輝瑞製藥與德國BioNTech聯合開發的新冠疫苗緊急使用授權。在此之前，這款疫苗已在上周二和周三分別獲得了英國、加拿大的批准，如今成為了美國首個批准緊急使用的新冠疫苗。
不同於傳統的滅活/減活病毒疫苗，這款新冠疫苗BNT162b2由美國輝瑞製藥和德國BioNTech公司聯合製成，屬於核糖核酸（mRNA）疫苗，基於RNA編碼的新冠病毒SARS-CoV-2刺突糖蛋白（S）抗原，利用脂質體包埋技術將mRNA製成納米顆粒，將疫苗「偽裝」成病毒。注射後，疫苗以胞吞方式進入細胞，在細胞內釋放出納米顆粒內的mRNA，發揮mRNA的作用。疫苗通過肌肉注射，總共接種兩次，期間間隔21天，每次接種劑量為30 µg。
早在今年8月20日，輝瑞官網上就報告了BNT162b2在美國展開1期臨床試驗所取得的積極結果：疫苗在年輕和年長受試者身上產生了強大的免疫原性。12月10日，輝瑞在《新英格蘭醫學》（NEJM）上發表了後續臨床試驗結果的論文，在展開的跨國、安慰劑對照、觀察者單盲的關鍵性有效試驗中，總共有43548名16歲以上受試者，其中43448人接受注射，分為疫苗組（21720人）和安慰劑組（21728人）。最終疫苗組中，只有8人在第二次接種過了至少7天後確認感染新冠病毒。
簡而言之，通過兩次接種，BNT162b2疫苗提供。而且，在由年齡、性別、人種、族裔、體重指數（BMI）基線和共存疾病（如基礎病）限定的受試者亞組分析中，也觀察到相似的疫苗有效性。
美國FDA的緊急使用授權（EUA）批准原則
11月20日，輝瑞已向美國政府提交了緊急使用授權（Emergency Use Authorization，EUA）申請。根據規定，要獲得FDA的批准，需要滿足以下原則：
美國衛生及公共服務部（HHS）秘書處於2020年3月27日的緊急使用授權聲明中提到，EUA適用於化學、生物、放射性或者核物質會產生嚴重或威脅生命的疾病或環境。此處指的正是新型冠狀病毒SARS-CoV-2造成的大流行病已成為嚴重威脅國家安全的公共衛生緊急事件。
基於所有獲得的充足科學證據，包括來自嚴格對照試驗的數據，有正當理由相信所申請藥品可能有效預防、診斷或者治療新冠病毒引起的嚴重或者威脅生命的疾病，或者緩解相關疾病。
在診斷、預防或者治療上述確認的嚴重或者威脅生命的疾病過程中，所申請藥品已知的潛在益處多於已知的潛在風險。
不存在數量充沛、已獲批的有效替代藥品可取代所申請藥品，以用於診斷、預防或者治療上述疾病和症狀。
（來源：FDA Briefing Document Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine第8頁）
FDA的在線專家評審會投票環節丨來源：youtube
12月10日，就在輝瑞提交申請近三周之後，FDA組織了一場獨立的專家評審會，邀請疫苗研發方輝瑞/BioNTech和疫苗及相關生物產品顧問委員會（Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee）出席，針對BNT162b2疫苗報告進行討論。委員會由22位傳染病、兒科、免疫學、生物學、統計學、遺傳學等多位領域專家組成，其中還包括一名律師代言消費者和患者權益（具體名單連結：https://www.fda.gov/media/144232/download）。
專家擔心的幾個問題
1
疫苗副作用
早在評審會之前，已經有多方媒體報導，四位參與三期疫苗組的志願受試者出現了貝爾氏麻痺症（Bell's palsy），俗稱面癱，其中三名患者在10到21天內康復。FDA對此的解釋是，目前沒有明確證據證明面癱和疫苗之間存在因果關係，而這4名病例的發生頻率並不高於普通人群中該病的總體發生率。
但是，國立衛生研究院（NIH）的專家Michael G.Kurilla指出，新冠患者會喪失味覺和嗅覺，可能是病毒誘發的免疫反應傷害了特殊的神經細胞所致，那麼對於面癱這種明顯的面部肌肉神經失常，如何能夠解讀為與疫苗誘導無關呢？會上FDA沒有給出明晰解釋。
接下來，馬裡蘭大學藥理教授Peter Doshi提出，疫苗副作用包括頭疼、發燒、肌肉疼痛等，非常類似於新冠輕症患者的症狀。因此他的顧慮是，是不是有可能注射疫苗7天後感染新冠而頭疼發熱的人誤以為這是疫苗的延遲副作用，而沒有去醫院檢測，從而低估了疫苗組的感染率？因為三期試驗的樣本總共超過4萬人，而感染數太少，疫苗組只有8例，哪怕增加一兩個人，與巨大的基數相乘，都可能足夠降低疫苗的有效率。不過FDA也在會上表示：「在通過向更廣泛的人群發放該疫苗之前，還是要對相關副作用進行監控。」
2
過敏人群怎麼辦？
此外，來自費城兒童醫院的疫苗專家Paul Offit對於嚴重過敏反應這一問題表示了擔心。據報導，英國兩名參與首批疫苗接種的衛生工作者在注射後出現了嚴重的過敏樣反應，雖然經治療都已康復，但目前關於這兩名案例沒有具體數據，英國國家醫療服務體系（NHS）只是發布警告，建議對藥物、食物或疫苗有嚴重過敏史的人不要接種該疫苗。於是Offit指出，這很可能會「勸退」上千萬有嚴重過敏史的美國人，建議輝瑞/BioNTech需要研究一下有普通過敏史的人群，他表示：「我們需要更好的數據來徹底解決這個問題。」
3
病毒可能突變
來自匹茲堡大學的微生物和遺傳學教授Patrick S.Moore教授對輝瑞報告的8例接種後依然感染新冠病毒的病例很感興趣，他想知道，這8個人是否由於病毒突變而讓疫苗失去了保護力。他問輝瑞有沒有收集他們的病毒樣本並測序以及抗體證據，輝瑞表示還沒有進行相關分析，但在計劃中。前文已經提過，mRNA疫苗編碼了新冠病毒S蛋白上的特異性片段，誘導人體產生免疫力對抗病毒入侵，但如果病毒的蛋白片段突變了，那麼就算產生了免疫力，也不具備抗擊突變病毒的能力。
而我們已經知道，今年流行的新冠病毒已存在突變體，11月12日發表在《科學》雜誌上的論文分析了D614G突變的新冠病毒變異，確認該突變的病毒株具有更高的傳播能力和更快的複製速度，但幸運的是沒有增強病毒致病性。因此，面對病毒突變，現有疫苗該如何應對，這個問題相當重要。不過，與其他類型疫苗相比，mRNA疫苗有一個非常靈活的優勢，即使出現病毒突變，只要確定了突變性質，研發方改變相應的mRNA序列便可重新匹配病毒突變體，大大減輕了後續試驗的複雜性。
4
孕產婦、未成年適用疫苗嗎？
兒童、懷孕女性和哺乳期女性並不屬於此次輝瑞的研究對象範圍，雖然23名女性受試者在臨川實驗期間懷孕了，有一名對照組女性流產了，但現在要講清楚疫苗最終是否會影響這些女性和她們的孩子，為時尚早。
至於兒童受試者，12到15歲兒童的試驗才剛剛開始，而在輝瑞/BioNTech試驗中，16和17歲的受試者數量只有一百多人，與此相比，其他年齡段受試者數量多達上萬名，因此也有專家質疑16到18歲受試者樣本數量不足以支持16歲這個疫苗接種年齡下限。
經過一天漫長的討論，在最後投票時刻，輝瑞/BioNTech的BNT162b2疫苗獲得了17票贊成，4票反對和1票棄權的結果，芝加哥醫學院院長Archana Chatterjee、公共衛生專家David Kimt和NIH的Michael G.Kurilla投了反對票，在接受不同媒體採訪時表示，他們反對的主要理由是前面提到的16、17歲問題，希望能夠將年齡下限改為18歲。來自塔夫茨大學醫學院的Cody Meissner博士也是因為同樣理由而選擇了棄權。而最後一位投反對票的是來自密西根大學醫學院微生物學和免疫學助理教授 Oveta Fuller，她表示這次投票意義重大，性命攸關，她本人並不是完全反對疫苗，而是希望能夠看到更多臨床試驗數據以支持她堅定地投出同意票。總而言之，專家組投票結果表明，儘管還有可能的疑問，但該疫苗產生的益處仍會大於其風險。
據最新消息，美國從本周一（12月14日）起，各州接種點已收到新疫苗，爭取在一周時間內完成疫苗的初步交付，覆蓋約300萬人，優先為醫療工作者、在疫情一線戰鬥的工作人員，和養老院居民提供首批疫苗。
在長島猶太醫學中心工作的護士Sandra Lindsay在周一正式接種了新冠疫苗，圖片來源：Mark Lennihan
參考文獻
[1] https://www.fda.gov/media/144245/download
[2] https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-and-biontech-share-positive-early-data-lead-mrna
[3] https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.08.17.20176651v2
[4] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2034577?query=featured_home
[5] [6] https://science.sciencemag.org/content/early/2020/11/11/science.abe8499.full
[7] https://www.statnews.com/2020/12/10/tracking-the-fda-advisory-panel-meeting-on-the-pfizer-biontech-covid-19-vaccine/
[8] https://www.newyorker.com/news/daily-comment/the-fdas-advisory-committee-recommends-approval-of-pfizers-covid-vaccine
[9] https://www.youtube.com/watch?v=iGAMYjYcwmw&t=25644s
[10] https://www.businessinsider.fr/us/why-experts-voted-no-to-pfizers-covid-19-vaccine-2020-12
[11] https://www.npr.org/2020/12/10/945228941/fda-advisory-committee-member-on-vote-on-pfizers-coronavirus-vaccine-authorizati
[12] https://www.fox17online.com/news/coronavirus/michigan-fda-panelist-explains-no-vote-on-emergency-use-authorization-for-pfizer-vaccine
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原標題：《FDA全球直播新冠疫苗審批，這些專家為啥投反對票？》
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