日前，《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）發表了第三代ALK抑制劑蘿拉替尼（lorlatinib）一線治療非小細胞肺癌（NSCLC）的3期隨機試驗CROWN的中期分析結果。在ALK重排NSCLC患者中，蘿拉替尼在多個療效指標上的表現優於相較於現有一線標準治療克唑替尼（crizotinib）。
截圖來源：New England Journal of Medicine
CROWN試驗共納入296例晚期ALK陽性NSCLC患者，這些患者未針對轉移疾病接受過全身治療，隨機接受蘿拉替尼或現有一線標準治療克唑替尼。此次中期分析在75%（133例/175例）的預期疾病進展或死亡事件發生後進行。
在12個月時，蘿拉替尼組的無進展存活率為78%，克唑替尼組僅為39%，蘿拉替尼將疾病進展或死亡風險顯著降低72%（HR 0.28，95%CI 0.19-0.41，P <0.001）。截至數據統計，克唑替尼組的中位無進展生存期（PFS）為9.3個月，蘿拉替尼組中位PFS尚未達到，總生存（OS）數據尚不成熟。
▲蘿拉替尼組（藍線）和克唑替尼組（紅線）患者的無進展生存情況（圖片來源：參考資料[1]）
蘿拉替尼也帶來了更高的緩解率。蘿拉替尼組和克唑替尼組分別有76% 和58%的患者達到客觀緩解。蘿拉替尼的優勢主要在於部分緩解率高達73%，完全緩解率為3%，克唑替尼組患者也均為部分緩解。
對於腦轉移的預防和緩解，蘿拉替尼也表現出了顯著優勢。在12個月時，蘿拉替尼組無中樞神經系統進展的存活率為96%，而克唑替尼治療組這一比例為60%。蘿拉替尼將中樞神經系統進展或死亡風險大幅降低93%！
在研究基線腦轉移可評估的患者中，蘿拉替尼組有82% （14例/17例）出現顱內緩解，其中71%（12例/17例）達到顱內完全緩解。克唑替尼組只有23%達到顱內緩解（3例/13例），包括1例（8%）顱內完全緩解。
▲蘿拉替尼組（藍線）和克唑替尼組（紅線）患者的顱內無進展生存情況（圖片來源：參考資料[1]）
「對於ALK陽性患者，腦轉移是特別重要的問題。」德克薩斯大學MD安德森癌症中心（University of Texas MD Anderson Cancer Center）John Heymach博士點評指出，「儘管所有的ALK抑制劑都表現出一定的中樞神經系統活性，但蘿拉替尼對中樞神經系統的活性尤為顯著。」
安全性方面，蘿拉替尼最常見的不良事件是高脂血症（70%膽固醇升高，64%甘油三酯升高）、水腫、體重增加、周圍神經病變和認知影響。接受蘿拉替尼的患者中有21%出現記憶力減退、注意力不集中和神志模糊，16%的患者受到焦慮、抑鬱和易怒等情緒影響。與克唑替尼相比，蘿拉替尼與更多（72% vs 56%）3級或4級不良事件（主要是血脂水平升高）有關。
在John Heymach博士看來，這些副作用也較為明顯，且不同於其他ALK抑制劑。
儘管安全性表現有所不同，但蘿拉替尼組和克唑替尼組因不良事件而中斷治療的患者比例相似，分別佔7%和9%。因不良事件而減少劑量的患者比率分別為21%和15%。
整體而言，John Heymach博士仍然看好蘿拉替尼的療效。他指出，在同類研究中，第二代ALK抑制劑阿來替尼（alectinib）和布格替尼（brigatinib）也表現出了優於克唑替尼的療效，且均已獲批ALK陽性患者一線治療。儘管研究沒有將蘿拉替尼與阿來替尼和布格替尼直接進行比較，但這項研究中觀察到的療效「似乎相當，甚至更高。」當然，我們仍需等待這項研究最終數據公布，才能更全面地了解蘿拉替尼在ALK陽性患者中一線用藥的療效。
此前，蘿拉替尼已獲批用於ALK陽性轉移性NSCLC患者的二線治療。期待這款藥物能在一線治療的研究中走得更遠，為更多患者儘早帶來新的治療選擇。
參考資料：
[1] Alice T. Shaw, et al., (2020). First-Line Lorlatinib or Crizotinib in Advanced ALK-Positive Lung Cancer. N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMoa2027187
[2] Lorlatinib Shows 'Striking' CNS Activity in ALK Lung Cancer. Retrieved November 19, 2020, from https://www.medpagetoday.com/hematologyoncology/lungcancer/89775