檢查抗磷脂症候群患者中非經典抗磷脂抗體的患病率(上)

2020-12-13 牟方祥醫生

目的

系統地審查和確定目前未列入APS分類標準的檢測中抗體陽性率，以檢測針對其他磷脂的抗體(PLs)、PL結合蛋白、凝血因子以及膜聯蛋白A5（AnxA5）抗性的機制測試在APS和對照組中的抗凝活性。

方法

我們使用關鍵詞APS、抗磷脂抗體、非經典、新測定法、IgA抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝劑、抗域I、IgA抗β2-糖蛋白I抗體、抗磷脂醯絲氨酸、抗磷脂醯乙醇胺、抗磷脂酸、抗凝血酶原、抗磷脂醯絲氨酸-凝血酶原、抗波形蛋白/心磷脂複合物和膜聯蛋白A5耐藥性來搜索PubMed和EMBASE。系統地檢查了符合納入標準的研究，這些研究描述了非經典aPLs在APS患者（n> 10）、疾病和健康對照組中的患病率。

結果

我們選擇了16項回顧性研究，包括1404名APS患者、1839名疾病控制者和797名健康對照者。研究發現在大量的APS患者中非經典aPLs, IgA抗β2GPI（129/229，56.3％），AxA5R（87/163，53.4％）和IgG抗結構域I（241/548，44.0%）的患病率最高。

結論

我們發現，與對照組相比，在APS患者中研究的所有非經典aPLs的患病率均顯著升高，這是由於樣本量、回顧性收集、測定方法和陽性率的不同變化所致。因此，需要進行足夠規模和適當方法的前瞻性研究，以評估這些測定的重要性及其在APS患者管理中的效用。

介紹

APS按持續中高滴度的循環抗體分類，這些抗體針對心磷脂（aCL），β2-糖蛋白I（β2-GPI）和/或延長體外凝血的抗體（即LA）。根據共識標準，至少應間隔12周兩次呈陽性，出現血管血栓形成和/或妊娠合併症。在這些檢測中，只有一個陽性結果的價值受到低質量證據的限制。最近的證據表明，在這些標準試驗中，多種陽性反應相結合可為患有更嚴重疾病和復發風險的患者提供更準確的風險特徵。

因此，越來越多的興趣集中在可能對APS更特異的新型檢測方法的開發上。這些非標準測定法可檢測針對其他磷脂（PL）、PL結合蛋白、凝血因子的抗體以及膜聯蛋白A5（AnxA5R）抗凝血活性抗性的機制測試。這些非標準測定的確切相關性尚未從大型多中心前瞻性研究中確定。因此，我們進行了系統的綜述，以試圖確定診斷為APS的患者以及任何疾病對照或健康對照（HC）人群中，每種非標準測定的普遍性。

結果

患者特徵

選擇符合入選標準的16項回顧性研究，包括：1404例符合（A）（原發性或繼發性）APS診斷標準的患者；1839名疾病控制（DC）受試者，包括68名無APS和任何其他自身免疫性疾病的aPL陽性患者，512例SLE，382例動脈粥樣硬化，34例梅毒，203例其他自身免疫性風溼病，55例血清陰性的APS 患者，33例過敏性皮炎患兒，328例妊娠發病，84例有靜脈血栓形成但無自身免疫性風溼病，38例中風，21例頸動脈狹窄，21例梅毒VDRL假陽性者，30例感染單核細胞增多症患者，30名HIV患者，797名健康對照。

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非經典aPLs的測定

除AnxA5R和結合外，所有其他非經典aPLs均採用ELISA檢測單抗原或複合抗原（在aPS / PT和抗波形蛋白/心磷脂複合物的情況下）。但是，在非經典aPLs的測定中，陽性測定的差異很大。

IgA抗β2- GPI的結果以光密度(OD)或陽性對照的結合單位表示，並通過與不同數量的HCs比較確定各種陽性臨界值。Lee等人使用商業試驗檢測IgA抗β2- GPI，如果值達到≥20個標準IgA抗β2- GPI單位（相當於一大組HC（n = 145）的第98個百分位數），則結果為陽性。使用相同的標準，Lakos等確定抗β2- GPI IgG的陽性閾值為14.6 SGU / ml，通過ELISA測定50 HCs中平均值為+ 3 S. D, IgM / IgA結合以OD表示，高於50 HCs中的均值+3 S.D.時被認為是陽性。艾弗森等使用來自INOVA Diagnostic的ELISA試劑盒來確定IgA抗β2-GPI。通過方差係數(CV)來測定重現性，只有一項研究報告測定CV內(3.26.6%)和間(3.56.6%)。

同樣，所有針對IgG抗域I的研究都使用了不同數量的HC。兩項多中心研究認為，30或50正常HCs，當 OD高於均值+3 S .D．時，抗域I水平較高。而Andreoli等 在100個HC的第95個百分位數以上表示抗域I陽性。一項研究報告了測定CV內（12.65％）和間（14.82％）。

相反，AnxA5R是通過兩步過程進行測量的。在該測定中，將患者樣品與含有人組織因子的PL懸浮液一起孵育，然後在存在和不存在AnxA5的情況下與合併的正常血漿混合，然後重新計算，並計算出對AnxA5抗凝活性的抵抗力。該活性表示為AnxA5抗凝劑比率。三項研究通過與不同數量的HC進行比較證明了AnxA5R：30 ；20; 和10。一項研究報告了測定CV 內（2-3.8％）和間（3.7％）。

AnxA5結合通過螢光光譜法測量。當該值低於20個HC的平均值（S. D.）時，可以考慮減少AnxA5的結合。相反，Rand等多次測試一種HC血漿，單位報告為每孔納克。

IgA aCLs使用市售的校準品進行評估，並具有預先確定的陽性臨界值。每個中心的測定內和測定間CV相似，<10％。

IgM，IgG和IgA aPI，aPA，aPE，aPS的結合在以下條件下表達為陽性：不定數量的HCs均值為5 S. D. ，200 HCs的99％或236個對照血清的第99個百分位數，結果以OD值表示，也就是說，沒有抗原的樣品的反應活性要減去有抗原的樣品的反應活性。只有一項研究報告了測定CV內（7％）和間（12％）。

IgM和IgG aPT陽性定義為30個HCs的平均值+ 95％或與高結合標準物比較得出的結合單位或正常對照組的平均值（2 S.D.）（n = 26）或OD值> 5 S. D．高於陰性對照平均值的被認為是陽性的（低陽性5-7 S. D.，中等陽性7-9 S. D。,高陽性> 9 S. D.）。在不同研究中報告的內和間CV分別為：內（IgM 6.2％和IgG 5.2％）和間（IgM 8.4％和IgG 8.8％），內 7.3％和間8.5%,以及內 IgM / IgG（4.85 / 4.56）和間IgM / IgG（9.4 / 13.3）。相反，IgM和IgG aPS / PT的陽性值被確定為> 5S. D.，高於36種HCs的平均值，但無檢測CV的報告。

一項測量針對波形蛋白/心磷脂複合物抗體的研究將臨界值確定為 30 HCs的平均OD + 3S. D.，並且沒有報告CV。總體而言，這些研究使用了2、3或5 S. D．或第95或第99個百分位，以生成非經典aPL陽性的臨界值。僅一項研究證實了相關非經典aPL的持久陽性。

因此，總體而言，只有一項研究符合aPL陽性的來源和確認的國際實驗室標準，在兩次或兩次以上的情況下，HCs超過99％，至少間隔12周。

經典aPLs的測定

同樣，經典aPLs（IgG / M aCL和IgG / M抗β2- GPI）通過ELISA測定，具有不同的陽性定義，並且LA根據國際血栓形成和止血標準確定，匯總在表2中。

非經典aPLs的患病率

表3總結了APS和對照組中非經典aPLs的患病率。對於IgA aCL，三項（橫斷面）研究發現APS患者的患病率為20.9％（n = 229）， DC為5.4％（n = 604），HCs為2.8％（n = 145）。

這三個設計相似且樣本量不同的研究分別在三個不同的中心進行。這些相同的研究還檢查了IgA抗β2-GPI，發現APS患者的患病率為56.3％（n = 229），DC為34.4％（n = 604），HCs為13.1％（ n = 145）。AnxA5R的三項研究（兩項橫斷面和一項病例對照）發現APS患者的患病率為53.3％（n = 163），而DCs為21.2％（n = 66）,沒有研究HCs。這三項研究是在三個不同的中心與一個測試實驗室合作進行的，設計相似但規模不同。

IgG抗結構域I的三項研究（一項橫斷面，一項病例對照和一項多中心研究）發現，APS患者的患病率為4％（n =548），DC為31.6％（n = 234）， HC為3.3％（n = 30）。這三項研究是在11個不同中心，不同對照組中進行的：一項兒童研究包括兩組兒童（一組57例由患有自身免疫性疾病母親所生的1歲健康兒童，另一組33例患有特應性皮炎兒童），和一組64例APS患者；一項三組研究，120例APS患者（其中70例發生妊娠，50例發生靜脈血栓形成），16例DCs和30例HCs]；以及兩組不同規模的研究，分別是364名APS患者和128個DCs 。

三項aPE研究（兩項橫斷面和多中心病例對照）發現，APS患者的患病率分別為8.0％IgM和7.7％IgG（n = 337），DCs為3.4％IgM和0.5％IgG（n = 205），HCs為2.9％IgM和1.2％IgG（n = 340）。這三項研究是在11個不同的中心以不同的設計和規模進行的。

兩項類似設計和不同總樣本量的橫斷面研究報告了aPA，aPS和aPI的患病率。對於aPA，APS患者的患病率為25.0% IgM 和 68.6% IgG（n = 67），DCs 為2.9％IgM和0.9％IgG（n = 205），HCs為0％IgM和0％IgG（n = 104）。對於aPS，APS患者的患病率為31.3％IgM和59.7％IgG（n = 67），DC為2.9％IgM和IgG（n=205），HCs為0.9％IgM和0％IgG（n = 104）。對於aPI，在APS患者的患病率分別為25.4％IgM和31.3％IgG（n = 67），DCs為2.9％IgM和0.9％IgG（n = 205），HCs為0％IgM和IgG（n = 104）。

四個不同總樣本量的橫斷面研究發現，在APS患者中（n = 180和n = 207），aPT的患病率為35.6％IgM和32.8％IgG，DCs為10.1％IgM和30.6％IgG （n = 366和n = 634）, HCs為1.7％IgM和2.56 IgG（n = 117）。

一項缺乏HCs的aPS / PT橫斷面研究發現，APS患者（n = 44）的患病率為20.4％IgM和43.2％IgG，DCs為1.8％IgM和4.6％IgG（n = 217）。一項針對抗波形蛋白/心磷脂複合物的橫斷面研究發現，APS患者的患病率為80.0％IgM和92.5％IgG（n = 40），DCs為24.3％IgM和30.2％IgG（n = 119）, HCs中的IgM / G為0％（n = 32）。

經典aPL的患病率

五項研究（一項為病例對照和四項橫斷面）的IgM / G aCL的患病率，四項研究（一項為例對照和三項橫斷面）的IgM / G抗b2GPI的患病率，兩項研究的LA患病率如表4所示。

上篇完。

翻譯文獻：

Veronica Rodríguez-García,Yiannis Ioannou,Antonio Fernández-Nebro,et al. Examining the prevalence of non-criteria anti-phospholipid antibodies in patients with anti-phospholipid syndrome:a systematic review[J]. Rheumatology, 2015.

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