近日，福建醫科大學鄭春福教授團隊應邀在微生物學領域權威期刊<Microbiology and Molecular Biology Reviews> (MMBR) (20年影響因子12.568，19年影響因子15.258)發表題為「The Race between Host Antiviral Innate Immunity and HSV-1-mediated Immune Evasion Strategies」的綜述。MMBR是微生物學、生物學頂級期刊。值得一提是，鄭教授的綜述被選為當期的封面文章。該期刊每年只刊登發表約20篇綜述，主要涵蓋微生物學、分子生物學、以及免疫學領域的最新和最重要的研究進展。
該綜述系統地介紹了I型單純皰疹病毒(HSV-1)逃逸宿主抗病毒天然免疫的最新研究進展，其中包括鄭春福教授團隊近年來發表的19篇Journal of Virology文章以及2019年發表的1篇mBio研究論文。該研究得到福建省科技創新計劃項目(2018Y9064)的資助。
MMBR在 MICROBIOLOGY (微生物學) 同類期刊中的影響因子排名第 5 位。截止2020年，國內學者在該雜誌僅發表3篇綜述，該文是國內唯一病毒學方面的綜述，另外2篇分別是食品微生物學和海洋生物學的綜述。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32998978/
更令人驚喜的是，鄭春福教授再次應邀為FEMS Microbiology review(影響因子13.92) 和TRENDS in Microbiology(影響因子13.546)撰寫綜述。
第一作者：朱惠芳，贛南醫學院第一附屬醫院，兒童醫學中心，新生兒科講師
通訊作者：
鄭春福，福建醫科大學特聘教授，博士研究生導師，福建醫科大學高層次引進人才，加拿大University of Calgary微生物學、免疫學和傳染病系adjunct professor (http://www.ucalgary.ca/microinfect/faculty)。2007年入選中國科學院「百人計劃」，任中國科學院武漢病毒研究所研究員和博士研究生導師；2013-2017年任蘇州大學特聘教授和博士研究生導師，2014年入選江蘇省「雙創人才」。鄭春福教授一直致力於病毒感染及病毒與宿主相互作用的分子機制研究，在HSV-1感染及其逃逸宿主抗病毒天然免疫方面取得了突出成績，得到了國內外同行的肯定。在MMBR(1)(封面文章)、Blood(1) (17.543)、Protein&cell(2) (10.164)、mBio(1) (6.784)、Journal of Virology(23) (其中2篇亮點文章, 4.501)、Journal ofImmunology(2) (4.718)、Frontiers in Immunology(1) (5.085)等雜誌發表SCI論文80餘篇，總引用次數近2000次，H-index為27。鄭春福教授是中國本土第一批入選的2位Journal ofVirology編委之一(2015-2023)；同時擔任Frontiers in Microbiology、Virology Journal副編輯以及Frontiers inImmunology客座編輯。值得一提的是，鄭春福教授榮獲2019全球Publons同行評議獎 (微生物學領域TOP 1%)獲得者，2019年度Journal of Virology雜誌年度同行評議排行榜 (TOP25,年度審稿16篇)。
實驗室網頁：https://bms.fjmu.edu.cn/2017/1130/c2905a72170/page.htm
招聘：本課題組常年向海內外公開招聘博士後若干名（年薪28-35萬元，優秀博士後出站後直接轉為副研究員或副教授），高級科研助理1-2名。主要從事人類I型單純皰疹病毒（HSV-1）和宿主抗病毒天然免疫之間的相互作用的分子機制的研究。聯繫方式: zheng.alan@hotmail.com
文章主要內容：
HSV-1感染激活的天然免疫及其免疫逃逸機制
HSV-1感染可以激活宿主細胞的抗病毒天然免疫，然而病毒同時也進化出多種策略來逃逸宿主的抗病毒免疫並建立終身潛伏感染。鄭春福教授實驗室的研究發現HSV-1編碼的多種蛋白，如VP24、UL46、US3、VP16、UL36、UL41、VP22、UL42、ICP0、UL24、US11等可幹擾宿主的抗病毒天然免疫信號通路，下調IFN-I和炎症因子的轉錄和表達，促進HSV-1的增殖。
A. TLRs和RLRs信號通路
研究發現，HSV-1 gB作為模式識別分子（PAMPs）可被宿主的模式識別受體（PRRs）TLR2識別，gB和TLR2、TLR1及TLR6結合，在MyD88和TRAF6存在時，能激活NF-kB，並分泌炎症因子。
同時，他們已揭示HSV-1多個蛋白逃逸宿主RNA識別(RLR)信號通路抗病毒天然免疫的新機制，如HSV-1 ICP0蛋白通過結合p65亞基的Rel同源結構域，抑制TNF-α誘導的p65入核，還可結合p50亞基，並依賴其E3泛素連接酶活性經蛋白酶體途徑降解p50，抑制NF-κB信號通路的激活，最終抑制IFN-I的產生；水痘-帶狀皰疹病毒ORF61蛋白(HSV-1 ICP0同源蛋白)可直接結合轉錄因子IRF3並依賴其E3泛素連接酶活性經蛋白酶體途徑降解磷酸化或激活的IRF3，抑制IFN-I的產生[本文被病毒學權威期刊Journal of Virology評為當期的亮點文章]；HSV-1 US11蛋白通過C末端的RNA結合結構域與RIG-I/MDA5競爭結合RNA，阻礙信號傳遞給下遊的MAVS，從而抑制IFN-I的產生；HSV-1 VP16蛋白可抑制SeV誘導產生的IFN-I，其機制是VP16結合轉錄因子IRF3共激活因子CBP/P300，進而抑制IRF3-CBP/P300結合至IFN-β啟動子；HSV-1 US3激酶結合轉錄因子IRF3，並依賴其激酶活性異常磷酸化IRF3 Ser175，抑制IRF3的二聚化、入核，從而抑制IFN-β的表達，與野生型（WT）HSV-1相比，US3激酶活性點突變病毒感染細胞或小鼠後可以誘導產生更多的IFN-β；US3也可通過其激酶活性超磷酸化p65 Ser75抑制其入核，從而阻斷NF-κB信號通路的激活，進而抑制依賴於NF-κB轉錄活性的相關基因以及炎症因子（包括IFN-I）的表達；HSV-1 UL36USP可去泛素化幹擾素信號通路中的關鍵接頭蛋白TRAF3，阻止其招募下遊的激酶TBK1，與WT HSV-1相比，USP336突變病毒感染細胞或小鼠後可誘導產生更多的IFN-β；HSV-1 UL42可以與p65和p50的Rel同源結構域結合，劫持p65和p50，並使其滯留細胞質內，阻礙NF-κB的激活，進而抑制依賴於NF-κB轉錄活性的相關基因以及炎症因子（包括IFN-I）的表達。
B. 識別病毒DNA的cGAS-STING信號通路
參與識別HSV-1的受體除了TLRs和RLRs之外，還包括新發現的多種細胞內DNA識別受體，如DEAD-box helicase 41(DDX41)、DNA-dependent activator of IFN regulatory factors (IRFs) (DAI)、absent in melanoma 2 (AIM2)、gamma-IFN-inducible protein 16 (IFI16)和cyclic GMP-AMP (cGAMP) synthase (cGAS)。這些DNA識別受體均通過幹擾素誘導基因STING (stimulator of interferon gene)向下遊傳遞活化信號激活IRF3和NF-kB，最終誘導IFN-I的產生，啟動細胞內的抗病毒天然免疫。在病毒感染早期，HSV-1衣殼在細胞質中被泛素化後經蛋白酶體降解，將基因組DNA釋放至細胞質，並被DNA識別受體識別。在HSV-1複製晚期組裝新病毒顆粒時，大量dsDNA釋放到細胞質中，可被cGAS識別，催化產生cGAMP，激活STING及其下遊接頭蛋白和信號通路。
研究發現，多個HSV-1蛋白參與逃逸cGAS-STING介導的抗病毒天然免疫，並揭示出HSV-1逃逸宿主抗病毒天然免疫的多種新機制，例如，HSV-1 VP24蛋白可顯著抑制由cGAS和STING以及STING單獨激活的IFN-β啟動子活性，機制是VP24通過抑制TBK1與IRF3的相互作用，從而抑制IRF3的激活和IFN-I的產生。HSV-1 UL36USP能明顯抑制cGAS和STING誘導產生的IFN-β，其分子機制是UL36USP通過去泛素化IkBa，抑制其降解，進而阻斷NF-κB信號通路的激活；HSV-1 UL24蛋白通過與p65及p50相互作用，阻斷二者的入核，同樣能夠抑制cGAS和STING對NF-κB的激活，減少IFN-I的產生；另外，首次發現HSV-1皮層蛋白UL41通過特異性降解cGAS的mRNA，下調cGAS的表達，幹擾宿主對HSV-1 DNA的識別，從而抑制IFN-I的表達；VP22能夠通過與cGAS結合，抑制其酶活性，減少cGAMP的生成，進而抑制STING激活，下調IFN-I的產生；研究還發現，β-catenin在cGAS/STING介導的IFN-I信號通路中發揮重要作用，而HSV-1絲蘇氨酸蛋白激酶US3能夠抑制β-catenin介導IFN-I的產生。US3通過其蛋白激酶活性異常磷酸化β-catenin，抑制β-catenin入核，削弱其對抗病毒天然免疫下遊信號通路主要轉錄因子IRF3的促進作用，從而阻斷IFN-I的產生。
C. IFN-I介導的IFNAR-JAK-STAT信號通路和其下遊的ISGs
HSV-1除了抑制IFN-I的產生外，還可以直接幹擾IFN-I下遊IFNAR-JAK-STAT信號通路抑制ISGs的產生及直接抑制ISGs的抗病毒作用。研究發現，UL36USP通過特異性靶向結合I型幹擾素受體亞單位IFNAR2，幹擾JAK1 和IFNAR2的結合，從而拮抗IFN-I介導的抗病毒天然免疫信號通路；UL41通過其核酸內切酶活性降解抗病毒蛋白viperin、ZAP和IFIT3的mRNA，下調viperin、ZAP 和IFIT3的表達，從而逃逸ISGs的抗病毒作用。這些病毒蛋白可能在病毒感染的不同時期單獨或協同發揮作用，逃逸宿主的抗病毒天然免疫。
D. 內質網應激IRE1/XBP1信號通路
IRE1/XBP1是內質網應激中最保守的一條信號通路。激活後，IRE1二聚化並發生磷酸化，激活的IRE1能剪切掉XBP1中26nt的內含子，從而形成剪接體XBP1(s)，XBP1(s)易位進入細胞核，誘導基因的表達，促進內質網應激反應。UL41具有核糖核酸內切酶活性，UL41通過降解XBP1 mRNA，下調XBP1的蛋白表達，進而下調內質網應激中的IRE1/XBP1信號通路。
參考文獻：
The Race between Host Antiviral Innate Immunity and HSV-1-mediated Immune Evasion Strategies