2020年05月20日訊 /
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諾華（Novartis）旗下
基因治療公司AveXis近日宣布，歐盟委員會（EC）有條件批准基因療法Zolgensma（onasemnogene abeparvovec），用於治療5q脊髓性肌萎縮症（SMA）患者，具體為：（1）SMN1存在雙等位基因突變、且臨床
診斷為SMA-1型的5q SMA患者；（2）SMN1基因存在雙等位基因突變、且存在多達3個拷貝SMN2基因的5q SMA患者。根據批准的給藥指南，此次批准包括體重最大至21公斤的嬰兒和幼兒。Zolgensma於2019年5月獲得美國
FDA批准上市，成為全球首個治療SMA的基因療法。
5q-SMA是SMA的最常見類型，約佔全部SMA病例的95%，該類型SMA是由5號染色體上的SMN1（運動神經元生存蛋白1）基因突變所引起的，因此得名5q-SMA。在歐洲，每年約有550-600名嬰兒出生時患有SMA。SMA是歐洲醫療體系的一個重大負擔，僅在前10年內，每例SMA兒童的累計醫療費用估計就在250-400萬歐元。
根據小兒神經肌肉臨床研究（PNCR）SMA自然史研究，幾乎所有5歲以下的患者體重都在21公斤以下，有些患者在6、7、8歲時體重低於21公斤。AveXis正在計劃一項產品發布會，允許治療體重高達21公斤的患者，並與歐洲藥品管理局（EMA）合作，最終確定供應時間表。
SMA是一種罕見的遺傳性神經肌肉疾病，由缺乏功能性SMN1基因引起。SMA可導致運動神經元迅速和不可逆的丟失，影響肌肉功能，包括呼吸、吞咽和基本運動。SMN2是SMN1的備份基因，兩者幾乎完全相同，SMN2的拷貝數量與SMA表型的嚴重程度呈負相關，擁有2個SMN2基因拷貝數的患者有可能發展成嬰兒型 SMA（又稱為SMA-1型）；而擁有3個或4個SMN2基因拷貝數的患者有可能發展成遲發的SMA（SMA-2型和SMA-3型）。SMA是2歲以下嬰幼兒群體中的頭號
遺傳病殺手，其中SMA-1型是最常見的類型，約佔所有病例的60%。如果不進行治療，90%以上的患者在2歲時會死亡或需要永久性通氣。
Zolgensma是一種具有革命性和高度創新性的一次性基因療法，旨在通過替代缺失或不起作用的SMN1基因的功能，來解決SMA疾病的基因根源。在單次靜脈輸注（IV）給藥後，Zolgensma將SMN1基因的一個功能拷貝導入患者的細胞，持續表達功能性SMN蛋白來阻止疾病進程，從而長期改善患者生存質量。臨床研究顯示，在有症狀和症狀前SMA患者中，Zolgensma單次輸注治療表現出顯著的臨床意義的治療益處，包括延長無事件生存期和實現疾病自然史中看不到的運動裡程碑。
AveXis總裁Dave Lennon表示：「歐盟對Zolgensma的批准是SMA社區的一個重要裡程碑，進一步強調了Zolgensma作為SMA唯一基因療法的巨大臨床價值，為那些受到這種罕見但毀滅性疾病影響的患者帶來了新的希望。即使在目前大流行的情況下，由於迫切需要治療SMA，在法國和德國已建立了Zolgensma的獲取途徑。此外，我們還與歐洲100多個利益相關者組織會面，討論了我們的「Day One(第一天)」獲取計劃，通過在本地定價和報銷框架內運行的可定製選項，以實現SMA患者快速獲取Zolgensma治療。」
SMA男孩（圖片來自：drpgx.com）.png
歐盟委員會批准Zolgensma，基於已完成的I期START試驗和III期STR1VE-US試驗。START和STR1VE-US分別在攜帶1-2個拷貝SMN2備份基因、2個拷貝SMN2備份基因的症狀性1型SMA患者中開展，這些患者在給藥時年齡＜6個月，評估了一次性靜脈輸注Zolgensma治療的療效和安全性。Zolgensma顯示出：（1）在該病自然史中從未出現過的存活率；（2）運動功能快速改善，通常在給藥後一個月內；（3）裡程碑的成就，包括無支撐坐立的能力，這是未經治療的患者中從未實現的裡程碑。START長期隨訪試驗中的患者現在已經5歲了。
其他支持性數據包括正在進行的SPR1NT試驗的中期結果，這是一項開放標籤、單臂III期試驗，在基因定義為SMN1雙等位基因缺失、攜帶2-3拷貝SMN2備份基因的症狀前SMA患者中開展，這些患者在給藥時年齡＜6周，評估了單次一次性靜脈輸注Zolgensma的療效和安全性。來自SPR1NT試驗的中期結果顯示，Zolgensma治療顯示出快速、與年齡匹配的重大裡程碑益處。
這些數據加強了對SMA患者早期幹預的重要性，必須儘早
診斷SMA並開始治療，包括積極的支持治療，以阻止不可逆轉的運動神經元喪失和疾病進展。
研究中，Zolgensma治療後最常見的副作用是肝酶升高和嘔吐。患者可能發生急性嚴重肝損傷和轉氨酶升高，有先天性肝損傷的患者可能有更高的風險。在輸注前，醫生應通過臨床檢查和實驗室檢查來評估所有患者的肝功能。所有患者在治療前後均應給予全身性皮質類固醇治療，輸注後應繼續監測肝功能至少3個月。
SMA治療：全球已有2款藥物上市，Spinraza於2019年2月在中國獲批
SMA是一種會導致肌肉無力和萎縮的運動神經元性疾病，該病屬於基因缺陷導致的常染色體隱性遺傳病，對患者周身上下的肌肉都會造成侵害，患者主要表現為全身肌肉萎縮無力，身體逐漸喪失各種運動功能，甚至是呼吸和吞咽。SMA是2歲以下嬰幼兒群體中的頭號
遺傳病殺手，該病是一種相對常見的「罕見病」，在新生兒中的患病率為1：6000-1:10000。據相關報導，目前中國SMA患者人數大約3-5萬人。
截至目前，已有2款藥物獲批上市，用於SMA的治療。2016年12月，來自渤健與合作夥伴Ionis開發的藥物Spinraza（nusinersen）獲批，成為全球首個治療SMA的藥物。該藥是一種反義寡核苷酸（ASO），通過鞘內注射給藥，將藥物直接遞送至脊髓周圍的腦脊液（CSF）中，改變SMN2前信使RNA（pre-mRNA）的剪接，增加全長功能性SMN蛋白的產生。在SMA患者中，SMN蛋白水平不足導致脊髓運動神經元功能退化。在臨床研究中，Spinraza治療顯著提高了SMA患者的運動機能。
2019年5月，
諾華基因療法Zolgensma（onasemnogene abeparvovec）獲批，成為全球首個治療SMA的基因療法。該藥通過單次、一次性靜脈輸注後持續表達SMN蛋白來阻止疾病進程，可解決SMA的根本病因，有望長期改善患者生存質量。
目前，羅氏也正在開發一款口服療法risdiplam，這是一種運動神經元生存基因2（SMN2）剪接修飾劑，開發用於所有類型（1型、2型、3型）SMA的治療。該藥正在接受美國
FDA的審查，預計將在今年8月獲得審查結果。如果獲得批准，risdiplam將成為治療所有3種類型SMA的首個口服藥物。
在中國市場，Spinraza於2019年2月底獲批，用於5q脊髓性肌萎縮症（5q-SMA）患者的治療。此次批准，使Spinraza成為中國市場首個治療SMA的藥物。（生物谷Bioon.com）
原文出處：AveXis receives EC
approval and activates 「Day One」 access program for Zolgensma, the only gene therapy for spinal muscular atrophy (SMA)