1999年12月20日，葡萄牙結束對澳門的統治，政權移交中華人民共和國，澳門特區首任行政長官何厚鏵宣誓就職。在「一國兩制」的政策下，澳門享有「澳人治澳」、高度自治的權利。 2001年，澳門立法會正式通過了《娛樂場幸運博彩經營法律制度》(俗稱「博彩法」)，為澳門的「開放賭權」提供了法律依據。
2003年7月，內地多個城市陸續實施居民赴澳門自由行。
2003年10月29日，中央政府與澳門特區政府籤署《內地與澳門關於建立更緊密經貿關係的安排》(英文為Closer Economic Partnership Arrangement，簡稱CEPA)。直至2009年5月，中央有關部門和澳門陸續籤署六項CEPA補充協議。
2004年8月29日，澳門特區第二任行政長官選舉順利舉行，何厚鏵獲連任。
2004年12月19日，國家主席胡錦濤親蒞澳門，出席澳門回歸祖國5周年慶祝大會暨特區第二屆政府主要官員就職典禮，並親自為澳門西灣大橋落成紀念碑揭幕。這座建設歷時2年多、耗資5.6億澳門元的澳氹第三大橋，是澳門回歸以來最大的公共基礎設施工程，對改善當地交通、推動舊城區改造及繁榮整體經濟發揮巨大作用。
2006年12月，澳門爆發「世紀巨貪案」，時任運輸工務司司長的歐文龍涉嫌嚴重受賄，並進行非法金融操作活動被廉政公署依法拘留。2008年1月底，困擾澳門經年的「世紀巨貪案」塵埃落定，歐文龍被終審法院合議庭裁定有罪，重判27年徒刑，實時入獄。
2008年11月，受全球性金融海嘯影響，全球最大的博彩及娛樂集團、美國上市公司拉斯維加斯金沙傳出財困危機，該集團在澳門擁有金沙賭場和威尼斯人度假村兩大賭場，多個發展項目被迫停工。這一事件也引發了澳門社會對經濟發展單一依賴博彩業的討論和探索。
2008年底，港珠澳大橋澳門落腳點設計及各項研究完成，大橋採用橋隧結合的方案，主體長29.6千米，位於澳門的登陸點選定在澳門東方明珠。2009年初，國務院總理溫家寶強調，港珠澳大橋將在年內開工。
2009年6月27日，十一屆全國人大常委會第九次會議表決通過決定，授權澳門特別行政區對設在橫琴島的澳門大學新校區實施管轄，橫琴島澳門大學新校區與橫琴島其它區域實行隔離式管理。這意味著，橫琴島一部分將成為實施「一國兩制」的新區域。 （以上資料源自中新網）
2009年7月26日，澳門特別行政區第三任行政長官選舉舉行。唯一候選人崔世安以超過選舉委員會全體委員半數的282票當選，成為澳門特區第三任行政長官候任人，得票率為94％。
2009年8月10日，國務院總理溫家寶主持召開國務院全體會議，決定任命崔世安為中華人民共和國澳門特別行政區第三任行政長官，任期自2009年12月20日起至2014年12月19日止。
2009年9月20日9時至21時，澳門特區第四屆立法會選舉舉行。22日晚公布結果，22名直接選舉和間接選舉候選人當選。
2009年12月4日，全國人大常委會澳門基本法委員會在北京人民大會堂召開紀念澳門特別行政區基本法實施10周年座談會。中共中央政治局常委、全國人大常委會委員長吳邦國，中共中央政治局常委、國家副主席習近平等領導同志出席座談會。吳邦國發表重要講話。