徐婷1，劉璐2，張軍東2
1．華東理工大學藥學院，上海 200237；2．上海信誼藥廠有限公司藥研所，上海 200336
摘要:人體代謝是人為了適應環境變化通過自身與微生物基岡組共調節產生的所有複雜化學反應的總稱。無論疾病與否，規模宏大而複雜的細菌庫——腸道菌群都直接參與人體多種代 謝過程 。腸道菌群在人體內形成了錯綜複雜的微生態系統，與人類共同變化應對外界因素，人體代謝平衡狀況與腸道菌群的結構組成變化密不可分。研究腸道菌群與人體代謝的相關性，對於人類健康有重要意義 。
關鍵詞：腸道；人體代謝；腸道菌群
中圖分類號：R378 文獻標誌碼：A 文章編號：1005．376X(2014)07-0858-05
DOI編碼：10．13381／j．cnki．cjm．201407033
Host-gutm icrobiota m etabolicinteractions
XU Ting1,LIU L2,ZHANG Jun—dong 2
1.Pharmacy Department．East China University of
Scienceand Technology， Shanghai 200237， China；
2.Pharmaceutical Laboratories， Sine， Shanghai 200336， China
Corresponding author：ZHANGJun—dong，Email：zhang~d534@163．com
Abstract： Metabolism of human body is the combination of al complex chemical reactions in our body adapting to all the environmental changes inside or outside with the interference of microbial genome. Healthy or not, the large quantities of intestinal flora are directly involved in metabolic proceses of human. Gut Microbiota, whose construction changes all the time, response to external factors together with the human body metabolic balance, which has important significance to our health.
Keywords：Intestinal tract；Metabolism；Intestinal microbiota
腸道具有消化吸收免疫等功能[1]。腸道菌群數量龐大種類繁多，人胃腸道內含約1000種細菌 ，數量高達1014，細菌總數比人體細胞總數多10倍，攜帶的基因數是人體細胞的100倍 ，菌體總量佔人體質量的1／60～1／50[2]。腸球菌、乳酸桿菌和雙歧桿菌等[3]菌量超過104。腸道菌群在宿主營養、作息甚至基因的限制下直接參與人體代謝，與人類共同進化[4]，通過多種途徑同腸道黏膜相互作用，在整個生命周期中參與膽汁酸膽鹼代謝，與肥胖、糖尿病、過敏等代謝類疾病密切相關[3]，且具有免疫調節等功能[5]。目前可以在了解腸道菌群與微生物代謝機制的基礎上通過益生菌和益生元修飾腸道微生物群等方式保障人體健康[6]。
1 腸道菌群與年齡
腸道菌群在人類整個生命過程中不斷變化 。最初嬰兒的微生物區會在受到母體影響，嬰兒的腸道生態系統中的主要微生物與體外一致[7]。幾周左右，梭狀芽胞桿菌、雙歧桿菌等厭氧菌會佔主導地位，只有10％左右的葡萄球菌 、鏈球菌 、大腸埃希菌等需氧菌，這是維持人體穩態所必需的[5]。新生兒的餵養和分娩方式決定了腸道菌群的定植模式：母乳餵養的嬰兒腸道內主要由雙歧桿菌支配。後來被一系列複雜的動態因素(飲食 、生活方式 、疾病以及抗生素的使用)幹預。這個微生物大家族調節著宿主的代謝表型，影響著宿主的生化功能和對疾病的敏感度[8]。順產兒的腸道菌群由乳酸菌 、普氏菌屬和奇異菌屬佔主導。而剖腹產的嬰兒早期佔主導的有葡萄球菌且與母體的皮膚組織中的菌群相似。生命最初的幾個周最開始的厭氧菌主導的微生物群落變為需氧菌主導[9]。新生兒腸道細菌種類數量少，青少年比成年人含更多的雙歧桿菌與梭狀芽胞桿菌，但腸道微生物群在成年期中變得更穩定[10]。腸道菌群變化終期是在老年階段，擬桿菌跟厚壁菌門比率也發生改變 。60歲以上人群雙歧桿菌顯著減少。老年群體 (> 65歲)相 比年輕人，糞便中有較多的擬桿菌和梭狀芽胞桿菌組。同樣的人群在不同年紀腸道菌群也有變化：一群在義大利北部的生活方式和飲食規律的老人 (>100歲)與年輕(<70歲)時相比，厭氧菌 、真細菌有超過10倍的增加[11]。
2 腸道菌群與能量代謝
腸道細菌將人體內不消化多糖(如抗性澱粉、寡聚糖 、菊粉)進行發酵降解，為宿主提供能量 。多糖可被結腸中的細菌消化分解為短鏈脂肪酸 (SC-FAs)：丁酸鹽 、丙酸鹽 、腸內分泌細胞表達的G蛋白受體GPR41、GPR43等。在腸道中，丁酸鹽通過刺激老鼠細胞內表達的脂肪中瘦蛋白以調節熱平衡，也可以誘導胰高血糖素，誘導產生丁酸的主要有梭狀芽胞桿菌 、真細菌 、羅氏菌屬。丁酸鹽可以控制中性粒細胞，減少血管上的細胞炎症表達。其他的SCFAs，例如丙酸鹽、醋酸鹽可以在血流中運輸至不同的器官作為氧化底物生成酯 ，參與新陳代謝，肝細胞用丙酸鹽來進行糖質新生。也有報導稱SCFAs可以調節組蛋白脫乙醯基酶類的功能，刺激交感神經系統，影響齧齒動物的社會行為[13]。SCFAs是最 重要的腸道細菌產物之一併且影響著人體的能量消耗與腸道動力 。
人類每天會分泌50~100mg的揮發性酚類，酚類代謝物也可幹預能量代謝。主要有4-甲酚和苯酚與較低含量的乙基苯酚 (主要作為葡糖苷酸和硫酸軛合物)，哺乳動物絡氨酸產生的甲酚有助於不同種類的核菌屬 、雙歧桿菌和擬菌屬：大腸埃希菌就跟 苯酚的分泌有關。多酚代謝物還可以與腸道細菌細胞膜作用，抑制酶活性，減少脂肪堆積[14] 。腸炎類疾病導致乳桿菌 、擬桿菌的減少，使胃腸道細菌組成降低：由於體重降低，厚壁桿菌跟擬桿菌的比例也會不同。除非糖基化酚醛化合物可 以直接在小腸吸收[15]，90％～95％的多酚未被小腸吸收，而是進入結腸通過腸道菌群代謝利用。
3 腸道菌群與膽汁酸代謝
膽汁酸 (bileacids)是一類膽烷酸的總稱，以鈉鹽 、鉀鹽的形式存在。膽汁酸膽酸和鵝去氧膽酸主要在人類肝臟中由膽固醇合成，促進膽汁酸、膽固醇、膽色素、卵磷脂的排洩。在每天大約8次肝腸循環中，90％ ～95％的膽汁酸被腸道吸收回到肝臟，再與小鼠牛磺酸、人類甘氨酸共軛形成膽汁鹽 ，其餘被 腸道菌群消化或者排出體外[16]。腸道微生物可以轉 運膽汁酸，腸道內膽汁酸主要依靠擬桿菌屬 、優桿菌屬 、梭菌屬轉化 ，小部分的生物轉化也由需氧菌如放線菌 、變形菌門控制調節。並且包括用水解酶將結合膽汁鹽牛磺酸 、甘氨酸的解離，再各自形成次級膽汁 酸 (如脫氧膽酸和石膽酸 )，膽汁酸轉化物會 被迴腸 末端上皮細胞 的轉運蛋 白等重吸收回到肝臟[17]。據鑑別，膽汁鹽水解酶分為好幾種細菌種類 ，包括厭氧菌與需氧菌。主要是擬桿菌、梭菌、真細菌和埃希菌屬等厭氧菌[16]。類杆酸可促進結合的膽汁酸形成游離膽汁酸膽汁鹽的早期解離和7-脫羥基增加了它的疏水性，使其更易吸收，也跟增多的病理作用有關。在不同的生物體液中高濃度的次級膽汁酸跟 一 些結腸癌等疾病有關[18]。法尼酯衍生物X受體(FXR)的信號影響了諸如膽汁酸合成、轉運 、脂化、碳水化合物代謝的靶基因，並且包括腸道的自然免疫 。膽汁酸可激活FXR的表達，進而調節體內能量代謝平衡、控制體重、抑制腸道細菌過度增殖[19]。
4 腸道菌群與膽鹼代謝
膽鹼是細胞膜的重要組分，精肉和雞蛋中含量較多，也可由宿主自身合成，在肝中是首先被代謝的。在脂質代謝、合成低密度脂蛋白中起重要作用，若獲取膽鹼不足會引發小鼠和人腸道微生物菌群的改變。然而腸道微生物酶也可以把膽鹼催化為三甲胺[20]，進一步被黃素單氧酶系統代謝成為二水氧化三甲胺。這些轉化作用降低了可利用膽鹼的量，可能會觸發小 鼠形成非酒精性脂肪肝病 (NAFLD)。食物膽鹼的轉化跟心血管疾病有關。例如，已知129S6老鼠容易長胖，葡萄糖耐量低。當用高脂膳食餵養，微生物酶的活性增加，導致膽鹼生物利用度降低，出現類似非酒精脂肪肝的症狀，如果餵以缺乏膽鹼的食物也會出現這個症狀。最近的一項研究提出了氧化N三甲胺對動脈粥樣硬化疾病所扮演的角色，將胃腸道細菌與飲食膽鹼聯繫起來 。
5 腸道菌群與代謝症候群
腸道菌群是影響宿主新陳代謝的環境因子，且與肥胖病，糖尿病狀態有關。肥胖與糖尿病與脂肪組織的炎症相關。飲食成分對疾病的影響很大程度上通過腸道菌群來完成[1]。過去50年裡，此類代謝性疾病持續增多。Holscher等描述了無遺 傳病背景 的老鼠由於腸道菌群變化而患代謝性疾病現象[21]。 相較於瘦老鼠，從胖老鼠體內的腸道菌群感染無菌老鼠會更胖[22]。肥胖患者腸道內的菌群組成伴隨體重變化。跟體重正常的野生小鼠相比，遺傳性肥胖的 ob／ob小鼠比較貪食，盲腸菌群組成中厚壁菌門比重大，而擬桿菌門降低50％[23]。餵以低脂高糖的食物，菌群組成不變。人類肥胖病患者也出現類似的擬桿菌門少、厚壁菌門較多的情況 。由於腸道菌群的成分不同，胖的人更容易從食物中提取能量生成脂肪。類似地，術後體重降低的肥胖患者體內柔嫩梭菌群與炎症標記物(例如C反應蛋白與白細胞介素一6)逆相關。對於肥胖病患者來說，減肥手術(主要是Roux—en—Y胃繞道手術)可以幫助維持較輕體重 ，誘導腸道微生物產物(例如4-甲基苯磺酸，苯乙酸鹽，膽鹼蛻化產物)的尿排洩[24]，降低糖尿病和心血管疾病的風險。
腸道菌群在糖尿病的發病中至關重要，Roesch等[25]發現，糖尿病小鼠腸道中乳桿菌與雙歧桿菌的豐度明顯不如非糖尿病小鼠。腸道通透性增加，腸黏膜免疫異常會導致1型糖尿病。LPS與炎症的產生相關，高脂膳食通過促進生長阻礙LPS的分解，LPS增加，老鼠中革蘭 陰性菌增加，從而導致體內產生胰島素耐受性[26]。腸道有益菌群減少，發酵、消化食物的功能減弱，加速脂肪沉積，改變物質代謝，破壞穩，導致2型糖尿病的發生。Furet等[27]研究報導，與健康組相比，2型糖尿病患者腸道中雙歧桿菌整體數量顯著減少。
6 腸道菌群與肝病
慢性肝炎、脂肪肝、肝硬化等肝病患者均患有不同程度的腸道菌群失調[28]。Liu等利用實時 PCR分析肝病患者的腸道菌群，發現肝病患者體內腸桿菌和腸球菌數量比健康人顯著增加，原籍菌失去優勢， 致病菌過度繁殖，腸道定植力下降，內毒素增多， 最終變為腸源性內毒素血症[29]。另一個代謝疾病——非酒精性脂肪肝病，發病率通常在20％～30％，且在肥胖群體中高達75％～100％。兩個細菌敏感蛋白質家族，NLRs和 TLRs共 同作用有助於 非酒精性脂肪肝病的發展[30]，並且也能通過炎症相關系統造成脂肪堆積等情況。在老鼠體內 NLRP3和NLRP6的缺乏跟腸道失調有關，並且會導致例如肝門脈系統中LPS和細菌DNA等產物積累失調。細菌 產物刺激了NLRP4和NLRP9，導致了肝臟中TNF-α的表達加強 ，反過來驅動非酒精性脂肪肝病的進程。
另一方面，TLR5缺陷的小鼠其微生物菌群發生了改變，逐步表現出如肥胖，胰島素抵抗，脂代謝紊亂等代謝症候群跡象。把TLR5缺陷的野生小鼠體內的腸道菌移植到無菌小鼠體 內，發現這種病理狀態是可以傳遞的，說明靠腸道菌群就可以預防控制疾病。
7 腸道菌群與免疫調節
腸道不僅是消化吸收的場所，也是人體免疫必不可少的一部分。腸道菌群與宿主免疫系統的相互作用是彼此間多方向的、交互式的化學交流傳遞通道[32]。例如菌群產生的膽汁酸，膽鹼，短鏈脂肪酸對於宿主來說都是健康必需品。腸道菌群對宿主免疫系統的影響與健康息息相關。正常腸道菌群能夠刺激人體免疫系統，而且能夠增強機體的免疫功能。所以腸道菌群的是動態的，並且具有代謝靈活性適應環境變化。
IgA、IgG、lgM、IgE和IgD可以識別並特異性結合抗原，介導免疫細胞活性[37]，增強吞噬細胞的：吞噬功能。IgA可以有效地抑制細菌對腸黏膜黏附，將病原菌從體內排出[34]，無菌小鼠產生 lgA細胞及固有層淋巴細胞數量較少[34]：而添加益生菌能誘導增加IgA，同時也能保證調節性T細胞的生長分化。又如雙歧桿菌對B淋巴細胞、NK細胞特別是巨噬細胞有激活作用，具有抗腫瘤 、抗衰老 、抵禦病原微生物的人侵及提高黏膜的局部免疫等意義[36]。許多免 疫細胞表面的Toll樣受體 (TLRs)依賴不同免疫刺激 而反應不同，例如 TLR2可 以識別如脂磷壁和肽多糖革蘭氏陽性菌細胞壁成分，而TLR4可以識別主要來源於革蘭陰性菌的LPS[35]。胃腸道和腸道菌群相互作用調節者的另一模式識別受體是可溶解的細胞質 NLRs，NLRs是對Toll樣受體(TLRs)的補充與協調。Michael等指出，菌群失調小鼠的抗病毒免疫功能受損，巨噬細胞中幹擾素的表達較少[37]。
8 益生菌與益生元幹預
1994年德國會議對益生菌的定義作出修訂， 2002年聯合國糧食及農業組織又將益生菌定 義為「適量作用能賦予宿主健康好處的活的微生物」[38]。益生菌指含活菌和(或)包括菌體組分及代謝產物的死菌的生物製品，被稱為「自然之寶」[3]：益 生元 是一類非消化性物質，不可被人體直接消化吸收，但可被腸道菌群利用來保證腸道生態菌群平衡。人體內的益生菌主要包括雙歧桿菌屬、乳酸菌屬、部分丁酸梭菌屬及芽胞桿菌屬微生物，消化時對宿主產生積極影響，常被用來治療胃腸性疾病。添加益生菌是改善健康和治療疾病的有效方法。腸道上皮細胞屏障功能增加也來源於益生菌活性。
益生菌 、益生元添加主要有三方面作用：(1)雙歧桿菌細胞壁有一定的抗腫瘤作用。在嬰兒奶粉中添加動物雙歧桿菌益生菌可以增加腸道免疫力，減少腸黏膜炎症：攝取反式低聚半乳糖益生元以可以增加老年群體中雙歧桿菌的數量。進而增加結腸中有益菌數量[39]。(2)益生菌移植的胖老鼠體內，腸道內壁單糖的吸收增加，脂肪和甘油三酯的堆積減少[40]。(3)益生菌能夠誘導樹突狀細胞而調控T細胞，同時也可以預防胃腸道感染，維持消化道內微生態平衡，且有抗腫瘤作用[41]。健康人每日服用小劑量益生菌，可以活化淋巴細胞，增加巨噬細胞的吞噬活性，令體內sIgA明顯增多，增強非特異性免疫功能。
9 展 望
腸道菌群的研究已成為全球熱潮。因此，研究開發腸道菌群對預防治療人體代謝疾病十分有意義。通過在飲食中加入益生菌益生元刺激特定微生物，可有效改善人體多種代謝情況。調節腸道菌群一宿主代謝相互作用來改善人類健康是21世紀醫學面臨的最大挑戰之一，需要 基因組測序，化工工藝學和生物信息學，海量數據集成系統等技術支持來尋找潛在的介入或治療目標[7]。這也將確保我們塑造人類及其腸道微生物群之間的動態交互模型。腸道菌群變化影響著宿主多層次的生物特性，在治療方面我們應巧妙利用微生物獲得人類健康利益，我們自己與我們共生體的進化關係會持續變化[42]。
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收稿日期：2014-04-22 修回日期：2014-05-15
本文轉載於中國微生態學雜誌2014年7月第26卷第7期 Chinese journal of Microecology，Ju1．2014，Vo1．26No．7