再生醫療 | 自體脂肪幹細胞治療骨關節炎

2020-10-30 醫聖ISEIHEALTH

骨關節炎( osteoarthritis，OA)) 是一種退行性關節疾病，又稱退行性關節炎或骨關節疾病 ，是一種中老年人群中的常見病。患者機體軟骨組織蛻變中過程，常伴隨有免疫反應產生的各種炎症因子。該疾病在軟骨組織發生改變後， 會導致患者關節疼痛，關節僵硬及功能喪失，嚴重影響人們的生活質量，並增加了生活負擔。研究表明，導致OA發生的因素有很多，包括年齡、職業、生活習慣、四頭肌薄弱、關節受力異常及穩定性減弱、肥胖、遺傳、外傷、內分泌紊亂、生長因子及免疫因子缺乏等。疾病初期以保守治療為主，發展後期為關節置換。


骨關節炎的治療方法有哪些？

骨性關節炎的治療發展至今，可分為康復訓練、藥物治療和手術治療。經大規模臨床試驗證實對患者有益的藥物僅有對乙醯氨基酚、激素、度洛西汀、雙醋瑞因、 辣椒素、外用NSAID類藥物、口服非選擇性COX抑制劑、 口服選擇性COX-2抑制劑等，然而這些藥物只能部分緩解患者的疼痛症狀，且無益於關節功能恢復，而且存在各類不可避免的不良反應，因此這些藥物的作用很有限。骨性關節炎手術治療的發展歷程中，Insall及其同事在1972年引進的「全髁假體」通常被認為是現代膝關節置換術的雛形。全膝關節置換術的主要目標是緩解非手術治療失敗患者膝關節炎相關的疼痛。根據統計，美國每年行膝關節置換術超過25萬例，且有著逐年升高的趨勢。全膝關節置換術適用於在應用藥物以及非藥物治療後症狀仍未改善的患者，在疼痛緩解、功能恢復等方面頗有成效。然而近半數患者術後仍有持續疼痛；部分患者需要在術後經歷二次手術，特別是小於60歲的患者以及高昂的手術費用等因素限制了手術的應用及其價值。基於以上現狀，一個新的膝關節骨性關節炎治療手段亟待研究並推廣。


幹細胞是否可以治療骨關節炎？

通常使用稱為間充質幹細胞（MSC）的一類成體幹細胞治療骨關節炎。MSCs產生抗炎作用，有助於治癒病情和減輕疼痛。MSCs還可以減少纖維化（瘢痕形成）並對患者的免疫系統產生積極影響。由於這些優點，它們為治療OA提供了巨大的潛力。

隨著再生醫學技術的發展， 細胞工程技術和組織工程技術已經在軟骨缺損治療領域得到10多年安全性和有效性檢驗， 有些已經通過 FDA認證， 並且已經初步開始商業化 ， 比如美國健贊公司的基質誘導自體軟骨細胞移植等 。脂肪間充質幹細胞( ADSCs) 取材來源方便， 且具有多能性， 已經得到多國的關注。在實驗室通過對人腹部脂肪進行體外分離培養， 誘導成脂、 成骨、 成軟骨以及細胞表面標記鑑定 ADSCs，觀察其成軟骨活性。臨床抽取患者腹部脂肪組織，體外分離純化，複合玻璃酸鈉、自體富含血小板血漿( plateletrichplasma，PRP)， 注射到患者患有OA的關節腔，證實患者自體 ADSCs治療OA的安全性和有效性。


【脂肪幹細胞】：是一種在組織工程領域有很大應用潛力的成體幹細胞，脂肪幹細胞的優點在於：①取材容易，損傷較小，減輕患者痛苦且避免引起道德爭論；②使用患者本身來源的細胞進行自體移植，可以克服免疫排斥情況；③體外增殖速度快，不必進行永生化處理即可獲得足量的細胞用於移植。

幹細胞療法如何治療骨關節炎？

可以將幹細胞注射到關節中，以緩解骨關節炎的症狀，例如關節運動受限，炎症反應和疼痛。幹細胞研究的一個新領域是其組織工程應用。通過這種方法，幹細胞可以在實驗室中培養以產生可以植入受傷或患病患者的人造組織。這種方法可以幫助修復關節中受損的軟骨，韌帶或骨骼。這項治療目前日本已處於成熟水平。


幹細胞能否成為治療骨關節炎的有效方法？

需要注意的一個重要因素是，由於患者的反應不同，幹細胞治療可能不適用於所有骨關節炎患者。到目前為止，患者僅報告他們的症狀有所改善，特別是疼痛。

幹細胞治療骨關節炎臨床醫用


Jo等在韓國開展的臨床試驗中，入選標準為 18-75歲，患者關節軟骨損傷K-L評分Ⅱ級至Ⅳ級，止痛 藥物治療無效，VAS評分>4分，軟骨損傷面積在2-6 cm2 內。總計入選了18例患者，未設盲，分4組，3例接受低 劑量(1×107)脂肪幹細胞，3例接受中劑量(5×107)脂肪幹 細胞，3例接受高劑量(10×107)脂肪幹細胞，注射28d 後評估安全性，之後9例接受高劑量(10×107)脂肪幹細胞。治療方案是關節鏡術後將各組不同用量的脂肪幹細胞重懸於3 mL生理鹽水，關節腔內注射。隨訪6個月後，結果顯示，高劑量組受試者在WOMAC評分(注射前 54.2±5.2，注射後32.8±6.3)、VAS評分(注射前79.6±2.2， 注射後44.2±6.3)、KSS評分(注射前47.2±2.6，注射後 71.0±4.4)方面有顯著改善，MRI提示軟骨缺損面積明顯減小，軟骨總量增加。在對同一批受試者隨訪2年結果顯示[24]，高劑量組受試者在WOMAC評分(注射前 54.2±5.2，注射後19.0±5.5)、VAS評分(注射前79.6±2.2， 注射後45.8±8.1)、KSS評分(注射前47.2±2.6，注射後 79.3±4.7)方面有顯著改善，改善程度較6個月隨訪差異 更為明顯。證據等級為Ⅱ級。

Fodor等在美國開展的臨床試驗中，入選標準為 20-70歲，患者關節軟骨損傷K-L評分Ⅱ級至Ⅲ級，VAS評分>4分，既往治療無效。總計入選6例患者，未設盲，治療方案是受試者接受膝關節腔內14.1×106血管基質 成分混合於3 mL乳酸林格溶液注射。隨訪1年後結果顯示，受試者在WOMAC評分(注射前32.9 ±14.6，注射後 9.4±10.1)、VAS評分(注射前5.9±1.2，注射後2.0±1.8) 方面有明顯改善，關節活動度[注射前(136.6±7.3)°，注射後3個月(143.6±6.7)°]略有改善，起立時間[注射前 (5.4±1.6) s，注射後3個月(2.8±0.3) s]明顯改善。證據等級為Ⅳ級。


這篇發表在OsteoarthritisCartilage上的綜述回顧3,172篇文章中的61篇。這些研究治療了2,390例骨關節炎患者。大多數使用脂肪來源的幹細胞（ADSCs）（n=29）。研究表明，使用自體軟骨細胞移植技術治療23例膝關節軟骨缺損患者。術後隨訪 1 6～66個月(平均39個月)，所有患者的臨床症狀包括關節疼痛、腫脹、骨擦音均得到改善。並且組織學研究表明生成的是透明軟骨組織。研究表明 ADSCs具有多能性能，具有成脂肪、成骨以及成軟骨的能力。

臨床發現自體脂肪間充質幹細胞可以生成透明軟骨組織。脂肪間充質幹細胞源於自體脂肪組織，相較於骨髓間充質幹細胞，其具有無免疫排斥性、創傷小、取材便利並可反覆取材、來源廣泛等特點 ，且其同樣具有多向誘導分化潛能，成脂肪細胞、成骨細胞、成軟骨細胞等。另外PRP來源於自體，具有多種生長因子，不存在免疫排斥反應，取材方便、製作簡單。為了模擬體內環境， 旨在使用人自體脂肪幹細胞 ADSCs提供種子細胞，利用 PRP中多種生長因子和關節腔內微環境促進人自體脂肪幹細胞生長分化成軟骨細胞進而生成透明軟骨組織， 聯合治療骨關節炎，改善患者生活質量，能有部分逆轉退化速度的作用。



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