幾經波折，這款阿爾茨海默症在研新藥上市希望有多大？

面對阿爾茨海默症，相關藥物研發遲遲未能取得根本性進展，這與我們對阿爾茨海默症的了解還遠遠不夠有關。圖源：https://pixy.org/11894/

撰文 | 湯佩蘭

責編 | 陳曉雪

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近日，百健（Biogen）阿爾茨海默症（AD）在研新藥阿杜卡瑪單抗（Aducanumab）的上市審評再次引發關注 [1]。雖然患者們急需一款對阿爾茨海默症有效的藥物，但在由美國食品藥品管理局（FDA）組織的外部專家評審會上，絕大多數專家認為沒有充分證據證明阿杜卡瑪單抗治療阿爾茨海默症的有效性。

那麼，阿杜卡瑪單抗接下來的命運將會如何？曾參與阿杜卡瑪單抗真實世界數據研究和輔助臨床設計、負責綠谷阿爾茨海默症新藥 GV-971 生物信息和數據科學的專家、現精鼎醫藥亞太區數據科學負責人馮勝博士分析認為，存在三種可能性，最大的可能是重做臨床三期提交審批，雖然這意味著藥物的上市時間可能會延期幾年。當然也不排除有條件上市或直接上市的可能，前提是百健能夠從目前的數據中挖掘出更有說服力的證據。

01 曲折評審路

阿杜卡瑪單抗是一種與β澱粉樣蛋白結合的人源化單克隆抗體，通過選擇性地與AD患者大腦中的澱粉樣蛋白沉積結合激活免疫系統，將沉積的蛋白清除出患者大腦。其上市審評之路，牽動著百健在股市的起起伏伏，也成為學界、藥企、監管方、患者和媒體關注阿爾茨海默症治療的焦點。

2015年，有197名輕度患者入組的1b期臨床試驗（103號）顯示，阿杜卡瑪單抗能夠減緩阿爾茨海默症患者的惡化速度，保護患者的認知能力 [2]。隨後，百健和日本衛材公司開始進行了兩項大規模臨床三期試驗，分別為 ENGAGE（301號）和 EMERGE（302號）。

2019年3月，基於2018年12月為止的數據進行分析後，百健和衛材公司宣布終止這兩項全球三期臨床試驗，理由是獨立的數據監測委員會對兩項研究的數據全面分析後認為 阿杜卡瑪單抗對於阿爾茨海默症以及輕度阿爾茨海默病痴呆引起的輕度認知功能損傷沒有改善作用，很可能難以到達主要療效終點。

但就在三期臨床試驗宣布停止後，從2018年12月到2019年3月之間的數據繼續匯入，百健對新數據進行了重新分析，發現雖然301號試驗中，阿杜卡瑪單抗的效果不明顯，但在302號試驗中，阿杜卡瑪單抗能夠改善患者的認知能力。而且對比2018年12月止和2019年3月止的數據，301和302的結果都在朝著對患者有利的方向發展。2019年6月、10月，2020年2月、6月，百健四次和FDA開會，尋求FDA的指導意見。2020年七月，百健和衛材決定向FDA申請阿杜卡瑪單抗的上市。

在美國FDA審批過程中，針對可能會有爭議的藥物通常會專門組建外部專家委員會，對證據進行評估。

11月6日，在美國FDA召開的外周和中樞神經系統藥物諮詢委員會議上，專家委員會對於阿杜卡瑪單抗幾乎給出了一邊倒的反對意見。在11名專家組成的專家委員會中，有10名專家認為沒有充分證據證明阿杜卡瑪單抗治療阿爾茨海默症的有效性。大部分專家對FDA的角色和對百健正面支持的態度表達了強烈不滿。

02 解讀：為何專家委員會意見負面

在一份長達三百多頁的會議報告中，FDA認為，302號試驗數據是 「可靠且極具說服力」，一期臨床試驗中的1b期研究103號也被視為支持有效性的證據 [3]。據美國媒體STAT報導，這讓專家委員會認為FDA更像百健公司的合作者，而不是獨立監管者的角色 [4]。

馮勝介紹，關於301號和302號三期臨床試驗的不同結果，百健報告中給出了兩個主要原因，其一是301號的高劑量組劑量相比302號平均上更低，其二是高劑量組入組患者的病程進展的快慢在301和302中也有所不同。但顯然，這兩個原因未能說服專家委員會。

「這個時候要非常公開透明，這是取得專家委員會信任非常重要的一點。」 他告訴《知識分子》， 百健之前在和FDA的交流中，做了大量技術性工作，比如計算機模擬臨床試驗以及多重統計分析，用以了解臨床運行上出現的疏漏和錯誤對最終結果的可能影響。

他認為，在長達一年的時間裡，這些分析和證據是百健逐步取得FDA信任和支持的重要原因。但是目前來看，百健只向學術委員會匯報了少數結果，比如上面提到的三期臨床試驗不同結果的兩個主要原因。

「因為信息不對稱，學術委員會自然疑慮重重。專家們沒有參與過去一年裡的多次討論，在他們（以及大眾）眼裡，百健就是在 Cherry Picking（編者註：指選取了支持論點的部分，卻忽略反對的理由），FDA也沒有履行自己監管者的職責。」 馮勝說。

馮勝建議，未來的溝通需要提高透明度，需要說明有沒有可能發現還不知道的原因，以及一共分析過多少個原因等。此外，針對造成不同結果的兩個原因，還應該做一個說明和闡述，是什麼條件引起的。「如果真的有什麼地方做的不夠完善，要勇於揭開傷疤、承認自己的錯誤，這樣的話也許會得到專家委員會的諒解。」

說到為何作為一二期臨床試驗的103號被美國FDA作為支持有效性的數據，馮勝分析說，這跟百健將一期和二期期臨床試驗連起來做有關，近兩百人的臨床一期在人數上遠超於安全性的要求，在進行安全性研究的基礎上，103號的臨床試驗設計已經將一些有效性指標包含進去。

但無論如何，馮勝強調，從評審上來說，藥物能否上市，還是要看三期臨床是否有效和安全，尤其是影響重大的阿爾茨海默症新藥，「需要全面慎重的考察和討論」。

03 分析：阿杜卡瑪單抗未來的幾種可能

過去幾十年，隨著默沙東、羅氏、輝瑞等等藥企在阿爾茨海默症領域的藥物研發的不斷失敗，很多研發機構逐漸對此喪失信心，紛紛離場。

馮勝認為，如果阿杜卡瑪單抗獲得審批，將是對整個阿爾茨海默症研發信心的極大提振，能夠鼓勵市場投入，讓整個領域越來越好。

「FDA並非在任何情況下都在用最嚴格的方式來批准一個藥，還是有一些其他的考慮。」 馮勝說。

他舉例說，1987年第一個愛滋病藥物被批准，但第一代愛滋病抗病毒藥物效果並不是很好且副作用很大，如果當時FDA批准的門檻很高，那麼抗愛滋病藥物的研發會陷入瓶頸，越來越少的人去做。「因此FDA批准了藥效一般的藥物，但是給了大家信心，讓大藥廠和科學家們可以繼續投入，使得抗愛滋病藥物一代比一代好。而這樣的例子在以往也並不鮮見。」

另外，他認為FDA最近批准新冠藥物瑞德西韋，也是出於相似的目的。 「福奇（編輯者註：美國國家過敏症和傳染病研究所所長）強調，瑞德西韋是我們對抗新冠病毒武器庫中的一件武器而已。批准它，有利於其它後續更好更有效的新冠藥物的研發。」

根據《2020年阿爾茨海默症事實和數據》報告，當前美國65歲以上AD患者有580萬，到21世紀中期，可能增長到1380萬人。僅在2019年，超過1600萬家庭成員和護理人員為AD患者提供了共186億個小時的護理，護理成本接近2440億美元，這對社會醫療資源和醫保負擔形成巨大的挑戰 [5]。因此，馮勝表示，美國政府希望解決阿爾茨海默症的動力很大。

因此馮勝表示，阿杜卡瑪單抗直接獲批 「也有可能」。他解釋說，FDA並非必須採納專家委員會的意見，根據行業人士多年來的觀察，FDA不採納的概率總體上大概在20%。

」當然，這次專家委員會的意見如此負面，FDA明年3月的決定必然異常艱難。」 馮勝說。

對於美國FDA批准阿杜卡瑪單抗的意願，作為專家委員會成員之一的約翰·霍普金斯大學流行病學家卡勒布·亞歷山大（Caleb Alexander）在接受媒體採訪時強調，「正因為阿爾茨海默症對許多患者造成的嚴重影響，因而上市不符合安全性和有效性的法定標準的產品，對所有人都沒有好處。」 [6]

據《紐約時報》報導，包括曾參與阿杜卡瑪單抗臨床試驗的神經科醫生在內的多名專家表示，在決定該藥物能否上市前，應該再開展一項嚴謹的臨床試驗 [7]。投資銀行Baird的高級生物技術研究分析師布萊恩·斯克尼（Brian Skorney）則直接預測，在這場專家委員會之後，FDA批准阿杜卡瑪單抗上市的機率是5%。

在諮詢委員會議上，患有阿爾茨海默症的患者和家屬們對阿杜卡瑪單抗的上市表達了強烈願望。曾在阿杜卡瑪單抗臨床試驗中擔任研究員的布朗大學神經病學家薩洛維（Stephen Salloway）在會上表示，「如果我們必須再等四到五年再進行上市審批，（阿爾茨海默症患者）更多的美好記憶將會消失。」 [8]

不過，馮勝提醒說，不管FDA是有條件還是直接批准阿杜卡瑪單抗上市， 「如果（FDA批准了阿杜卡瑪單抗），病人花了錢用了藥，卻沒有什麼效果，甚至還有腦出血這樣的副作用，對於病人就是雪上加霜，可以說會對FDA幾十年的名聲形成重大的打擊。」

據FDA有關阿杜卡瑪單抗治療阿爾茨海默症臨床有效性概述的文件中介紹，目前阿杜卡瑪單抗三期臨床，還有一些數據分析沒有完成 [9]。

馮勝介紹，統計學家一般來說做的是有效性（efficacy）和安全性（safety）的分析，而朔源分析則往往需要經驗豐富的數據科學家進行探索性數據分析，方法以數據挖掘、機器學習等為主。

他認為，接下來百健的數據分析，若停留在有效性和安全性上的比較， 「意義不大」，應著重找到301號和302號兩個試驗不一樣的原因是什麼，也就是做溯源分析。

04 阿爾茨海默症新致病假說不斷湧現

阿爾茨海默症至今尚無有效的治療藥物。學界主流的機制假說是澱粉樣蛋白假說和Tau蛋白假說。根據路透社此前報導，有專家將阿杜卡馬單抗作為對β澱粉樣蛋白（Aβ）沉積假說的最後檢驗 [10]。不過，在2020年阿爾茨海默症協會國際會議上有分析顯示，Aβ靶向藥物在AD後期臨床試驗中佔比約40%（32種候選藥物中的13種）。

馮勝告訴《知識分子》，「Aβ假說的統治力在逐漸減弱，但即便百健失敗了，還是會有人接著往這個方向去做。至於Aβ是原因還是結果，在沒有窮盡的研究方法前還很難判斷，只能說到現在為止還沒有成功過。」

面對阿爾茨海默症，相關藥物研發遲遲未能取得根本性進展，馮勝認為，這與我們對阿爾茨海默症的了解還遠遠不夠有關。

「得這種老年病往往是多因病的，有很多很多原因，而病情的惡化與什麼有關，也很難去判斷。」 馮勝說，因此如果能在阿爾茨海默症的早期診斷方面有所建樹，提前幾年甚至十年檢查到一個人得阿爾茨海默症的風險，就有可能找到辦法提前幹預，降低風險。

「如果這一關真的能夠通過，那就太好了，不用等到這個病人真的出現老年痴呆（阿爾茨海默症）。一旦確診，也許就已經太晚了。 」 馮勝說。

最近十多年，一些科學家開始反思和繼續探索阿爾茨海默症新的可能療法。比如Aβ誘發的大腦海馬區過分活躍，導致神經元退化；治療炎症性疾病的藥物可能會對阿爾茨海默症產生抵抗作用；運用幹細胞修復由AD引起的退化性腦損傷等等 [11]。還有研究提出感染假說認為阿爾茨海默症由多種微生物誘發所導致 [12]。但到目前為止，還未有明確證據確定阿爾茨海默症致病機制究竟如何，要戰勝這一疾病，人類還有很長的路要走。

參考資料：

[1]https://www.fda.gov/advisory-committees/advisory-committee-calendar

[2]https://www.nature.com/articles/nature19323

[3]https://www.fda.gov/media/143502/download

[4]https://www.statnews.com/2020/11/06/fda-expert-panel-is-set-to-convene-a-high-stakes-meeting-on-biogens-alzheimers-treatment/

[5]https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/alz.12068

[6]https://www.statnews.com/2020/11/13/an-fda-adviser-on-why-his-panel-took-a-skeptical-view-on-biogens-alzheimers-drug/

[7]https://www.nytimes.com/2020/11/06/health/aducanumab-alzheimers-drug-fda-panel.html

[8]https://www.statnews.com/2020/11/06/fda-expert-panel-is-set-to-convene-a-high-stakes-meeting-on-biogens-alzheimers-treatment/

[9]https://www.fda.gov/media/143504/download

[10]https://www.reuters.com/article/us-biogen-alzheimers-idUSKCN1R213G

[11]https://www.fiercebiotech.com/special-report/pipeline-report-alzheimer-s-disease-anti-inflammatories

[12]https://www.nature.com/articles/d41586-020-03084-9