籤署全面協議的伊核問題六國外長及歐盟高級代表合影
2003年，伊朗與伊核問題歐洲三國（E3）的談判。
2002年8月，伊朗流亡組織「伊朗反抗力量全國議會」揭露伊朗在納坦茲的秘密鈾濃縮廠，還有重水設施，引發國際社會恐慌伊朗可能邁向研發核子武器。2003年2月，時任伊朗總統的穆罕默德·哈塔米承認納坦茲設施確實存在，但聲稱它僅用於生產供應核電廠的低濃縮鈾燃料。2003年5月，伊朗準許國際原子能總署視察，但拒絕調查員取樣。2003年6月，國際原子能總署報告判定，伊朗無法符合保障監督協定規範的義務。其後，英國、德國和法國致力通過外交手段解決伊朗核問題，應對伊朗核子政策。美國拒絕參與。2003年10月，在提交聯合國安全理事會討論的陰影下，伊朗與英德法達成《德黑蘭宣言》。伊朗同意完全與國際原子能總署合作，中止一切鈾濃縮活動。2005年8月，支持核計劃的馬哈茂德·艾瑪丹加獲選伊朗總統。2005年8月至9月，《德黑蘭宣言》分崩離析，伊朗在伊斯法罕恢復鈾轉換活動。艾馬丹加聯合國演說，宣告伊朗有權發展核領域計劃。2006年2月，國際原子能總署表決將伊朗問題提交安理會。表決後，伊朗宣布將恢復鈾濃縮活動。2006年4月，艾馬丹加宣布伊朗躋身核武俱樂部，但補充說，核技術純粹是用來發電，而非發展核武。並阻止聯合國調查員自由視察伊朗的核設施及核計劃，違反國際原子能機構的決議。2006年6月，中國、美國和俄羅斯加入英國、德國和法國行列，形成伊核問題六國（P5+1）。2006年7月31日 ，聯合國安全理事會通過聯合國安全理事會第1696號決議，要求伊朗停止鈾濃縮和其他活動。2006年至2010年間，安理會一共採取6項決議案，逐步制裁伊朗，包含凍結與鈾濃縮活動相關人等和企業資產，也禁止各方提供核相關技術給伊朗。2009年9月，美國總統歐巴馬稱伊朗福爾多有地下濃縮設施。美方開始嚴正商議空襲伊朗，以色列揚言採取核子行動。2013年3月，美國開始與伊朗官員展開一連串秘密談判，甚至沒對伊核問題六國（P5+1）內部公開內容。2013年3月，美國與伊朗官員在阿曼開始一系列雙邊秘密會談 。2013年6月，哈桑·魯哈尼獲選伊朗總統 。2013年8月，哈桑·魯哈尼在就職三日後，呼籲恢復與伊朗核計劃與P5+1談判 。2013年9月，勞哈尼結束首度聯合國大會之行前往機場途中與歐巴馬通話，也是1979年以來兩國國家元首第一次通電話，是美國和伊朗關係的重大時刻。2013年11月24日，經過幾輪談判，伊朗在瑞士日內瓦與P5+1籤署《伊朗核問題臨時協議》，這是一份關於伊朗核計劃的臨時協議。它包括短期凍結部分伊朗核計劃，以換取對伊朗的經濟制裁減少，因為各國正在努力達成長期協議。根據這項臨時協議，國際原子能機構開始進行檢查工作。該協議於2014年1月20日正式啟動。當日國際原子能機構發布了一份報告，指出伊朗正在遵守臨時協議的條款，包括停止濃縮鈾至20％，開始稀釋過程（將20％濃縮鈾庫存的一半減少到3.5％），停止阿拉克重水反應堆的工作。2013年11月24日，在伊核問題六國（P5+1）與伊朗於結束談判後，美國國務卿約翰·克裡與伊朗外交部長穆罕默德·賈瓦德·扎裡夫握手。
2015年3月30日，伊朗與伊核問題六國在瑞士洛桑舉行外交部長級會談。
2015年7月14日，伊核問題六國與伊朗核談判小組舉行部長級磋商
2013年6月，哈桑·魯哈尼獲選伊朗總統，一般認為他路線較溫和，也比起艾馬丹加願意與伊核問題六國（P5+1）談判。2013年9月，勞哈尼結束首度聯合國大會之行前往機場途中與歐巴馬通話，也是1979年以來兩國國家元首第一次通電話，是美國和伊朗關係的重大時刻。2013年11月，伊朗和伊核問題六國（P5+1）達成臨時性協議「聯合行動總體計劃」（General Joint Plan of Action）。該協議限制伊朗的核計劃，要求終止阿拉克重水反應爐，廢棄大量中程度濃縮鈾。其後，伊朗承受的制裁遭部分減除，部分資產亦相應解凍。2014年7月，伊朗與伊核問題六國（P5+1）達成全面性協議的時限到期，但後來時限延長至2014年11月。2014年11月，談判期限又延長至2015年6月底。2015年3月，在瑞士洛桑舉行的伊核問題國際會議希望讓協議拍板定案。此後各方同意延長談判，將談判期限推遲至2014年11月24日。隨後又延長最後期限至2015年7月1日。2015年4月2日，在瑞士洛桑舉行的伊朗核問題部長級談判中，伊朗與伊核問題六國（P5+1）經過八天的馬拉松式談判後達成框架協議，伊朗同意將用作提煉濃縮鈾的離心機數目由現時一萬九千臺削減至約六千臺；未來十五年，停止提煉濃度百分之三以上的濃縮鈾，以及停止建造新提煉設施，現有的提煉設施大部分關閉或改建為研究和訓練中心，伊朗又同意給國際原子能機構的人員進入所有核設施，監督協議落實情況。當所有承諾落實後，歐盟和美國將會撤銷對伊朗的經濟制裁，聯合國亦會解除所有針對伊朗核計劃的決議案。各方將繼續磋商細節，尋求在2015年6月30日前達成最終協議。協議有效期是十五年，尤其是開首十年，伊朗製造核武的能力將受到重大限制。這使得即使伊朗違反協議，也需要一年才可製造出一枚核彈，使國際社會有充裕時間應對。2015年5月，美國國會以大比數通過《2015年伊朗核協議審查法》，該法授權美國國會審查聯邦政府與伊朗籤訂的核協議。並規定《聯合全面行動計劃》對美國而言是一項不具約束力的政治承諾，在美國法律中不具有行政協議的效力。美國白宮當時則批評該法案使伊核協議談判複雜化，並曾威脅否決該法案。2015年7月14日，會談各方宣布達成伊朗核問題全面協議——《聯合全面行動計劃》。唐納·川普宣布美國於2018年5月8日退出聯合全面行動計劃。
2017年10月13日，美國總統唐納·川普宣布，不會根據《伊朗核協議審查法》進行認證。美國時間2018年5月8日下午，美國總統唐納·川普在白宮宣布美國將退出伊核協議，並將對伊朗實施最高級別的經濟制裁。除美國外的伊核問題六國——中國、俄羅斯、英國、法國和德國政府，以及土耳其、日本、澳大利亞、約旦、敘利亞、愛爾蘭、義大利、荷蘭、紐西蘭、新加坡、瑞士等國政府都公開表示反對美國政府撕毀伊核問題全面協議。以色列和阿聯兩國政府及美國保守主義者則支持美國政府作出的決定。美國宣布退出《聯合全面行動計劃》後，伊朗向國際法院發起伊朗訴美國違反《1955年美伊友好條約》案，指責美國違反《1955年美伊友好經濟關係及領事權利條約》及《聯合全面行動計劃》，要求美國撤回制裁令。2018年9月，國際法院判決美國違約，要求美國停止大部分無理由制裁。伊朗隨後發表聲明支持國際法院判決。美國則批評伊朗及國際法院侵犯美國主權，宣布廢除《美伊友好條約》，並拒絕承認國際法院判決的強制力。2018年11月，美國宣布對進口伊朗石油的國家進行制裁，但中華人民共和國、印度、日本、韓國、土耳其、臺灣、義大利和希臘從伊朗進口石油得到豁免，但有效期至2019年5月2日截止。對此伊朗大為不滿，2019年5月8日，伊朗總統魯哈尼宣布將停止履行伊核協議部分承諾，停止出售鈾濃縮過程中產生的多餘重水以及濃縮鈾。但如果英國、法國、德國、俄羅斯和中國能在兩個月內為伊朗找到一個出售石油和處理銀行交易的機制，伊朗將恢復履行這些承諾。2019年6月27日，伊朗宣布將該國低濃度濃縮鈾庫存提升至超過300千克。此舉將突破伊朗核問題全面協議中針對伊朗可擁有濃縮鈾庫存的限制。7月7日，伊朗濃縮鈾豐度將突破伊朗核協議規定的上限3.67%。7月9日，美國副總統邁克·彭斯警告伊朗不要背棄伊核協議，並指「伊朗不應將美國的克制與美國缺乏決心混為一談。」7月28日，伊朗原子能組織負責人阿里·阿克巴爾·薩利希表示伊朗將重啟阿拉克重水反應堆的活動。9月4日，伊朗宣布將進一步取消限制研發離心機，加速提煉濃縮鈾。按伊朗核協議，伊朗僅被允許在兩個核電廠保留有限數量的第一代離心機。11月4日，納坦茲核設施啟動30臺新型IR-6型離心機。11月7日，伊朗恢復在福爾多地下核設施的鈾濃縮活動。聯合全面行動計劃的談判代表在文件封面上簽名。