王邦茂教授:2020年腸道微生態在消化病學領域的重要進展

腸道微生態是指寄生於人體腸道內的微生物與人體之間相互作用而共同構成的一個生態系統，各種微生物相互制約、相互依賴達成動態平衡。腸道菌群具有保護宿主正常結構，參與機體物質代謝，提供宿主所需的維生素、胺基酸、脂質和碳水化合物等功能。其動態變化受到如飲食、生活方式、感染和益生菌的使用等多種環境因素與宿主因素的影響，腸道菌群結構與功能的改變會進一步影響消化系統多種疾病的發生發展。

研究證明，西式飲食或高脂高蛋白飲食可破壞腸道菌群結構，減少腸道短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）的含量，增加厚壁菌門及志賀桿菌並減少雙歧桿菌豐度，進而促進腸炎、腸癌及糖尿病等腸道和腸外疾病的發生，而補充膳食纖維及益生菌可部分預防或逆轉其發生發展。此外，生命早期是構建腸道微生態的關鍵時期，產前狀態、分娩方式、餵養方式及產後藥物的使用產生的影響可持續至成年時期。本課題組發現母體攝入過量甜味劑三氯蔗糖，可減少腸道產丁酸菌進而促進成年期肝臟脂肪變。本文圍繞2020年腸道微生態與消化系統疾病發生及防治的重要進展做一匯總。

腸道微生態與腸易激症候群

腸易激症候群（irritable bowel syndrome，IBS）是一種全球高發的功能性胃腸道疾病，以慢性或復發性腹痛、腹瀉、排便習慣和大便性狀異常為主要臨床表現。其發病機制複雜，尚不完全明確，越來越多證據表明腸道微生態失調與IBS發病密切相關。研究指出IBS患者的腸道菌群多樣性降低，厚壁菌門/擬桿菌門比值升高，乳桿菌科、腸桿菌科、擬桿菌屬增加，同時伴有雙歧桿菌屬、糞桿菌屬等的降低。腸道菌群失調可能通過破壞腸道黏膜屏障、影響胃腸動力、引起腸-腦軸功能紊亂、內臟高敏感等多種機制參與IBS發病。

針對腸道菌群的治療策略對IBS的防治有重要意義：（1）飲食調節：規範化、個性化飲食管理可改善腸道菌群，增強腸屏障完整性並抑制低度炎症，從而緩解IBS患者症狀。（2）抗生素：侯曉華教授團隊最新研究發現利福昔明可增加IBS患者糞便中的雙歧桿菌屬，減少大腸桿菌和腸桿菌屬，並增強IBS患者糞便細菌、真菌和黏膜細菌之間的關聯。（3）益生菌製劑：筆者團隊在2019年美國消化疾病周首次報導布拉氏酵母菌可通過上調腸道5-羥色胺轉運體和調節腸道菌群抑制了腸道動力，為益生菌緩解IBS提供理論依據。（4）糞菌移植（fecal microbiota trans plantation，FMT）：IBS患者在接受FMT治療後菌群組成向健康供體接近，症狀得到一定程度改善。

腸道微生態與炎症性腸病

炎症性腸病（inflammatory bowel disease，IBD），是一種非特異性的慢性腸道炎性疾病，主要包括潰瘍性結腸炎（UC）和克羅恩病（CD）。在IBD發生發展過程中，腸道微生態失衡扮演了重要角色。在IBD患者中，腸道微生態平衡被打破，主要表現為菌群多樣性和穩定性的降低，伴隨著厚壁菌門、擬桿菌門和普拉梭菌等細菌及細菌產物如SCFAs和色氨酸衍生物等減少，而放線菌門和變形菌門等細菌以及牛磺酸等菌群代謝產物富集。筆者團隊前期報導了母體高脂飲食可誘導子代腸道微生態失調進一步增加成年期結腸炎的易感性，並發現免疫識別受體及色氨酸代謝在其中起到關鍵作用（2020年美國消化疾病周口頭匯報）。

多項研究指出IBD發生發展過程中某一細菌或分子的作用。黃秀娟教授和於君教授發現，從克羅恩病患者中分離出的奇異變形桿菌通過誘導多條信號通路活化和增加促炎因子產生，提示奇異變形桿菌可能在克羅恩病的發病機制中起到關鍵作用。劉佔舉教授團隊報導了CD177+中性粒細胞通過促進IL-22的產生在IBD中發揮保護作用。叢英姿教授團隊報導了SCFAs能夠通過調節IL-22的產生，維持腸道免疫穩態。因此，腸道微生態不僅在IBD的發生發展中發揮重要作用，同時為指導IBD的治療提供新視角。

腸道微生態與結直腸癌

結直腸癌（colorectal cancer,CRC）是最常見的消化道惡性腫瘤之一。大量研究表明腸道微生態在結直腸癌的發生發展中具有重要作用。腸屏障紊亂導致的菌群入侵誘導癌症相關促炎細胞因子，失控的炎症反過來促進適應炎症環境的潛在有害菌生長。研究發現CRC患者糞便中梭桿菌、腸球菌科、消化鏈球菌明顯增加，而柔嫩梭菌、雙歧桿菌等相對減少，揭示了腸道微生態在CRC中的潛在作用。

關於腸道微生態失調誘導CRC的機制較為複雜。研究發現，病原菌在基因水平上驅動宿主結腸上皮細胞抑癌基因的啟動子高度甲基化進而抑制其表達。微生物群能夠直接黏附於腸道上皮細胞，並通過多種免疫機制損害腸道上皮細胞連接。筆者團隊發現微生物產生的多種代謝產物（如丁酸鹽）具有抑制炎症及抗腫瘤作用，而次級膽汁酸則具有促進腫瘤發生發展的作用。於君教授團隊報導了厭氧消化鏈球菌可通過其表面蛋白與腸癌細胞表面的整合素結合，激活下遊信號通路，從而促進CRC的發生發展。房靜遠教授團隊揭示了具核梭桿菌通過調節細胞自噬促進CRC化療耐藥，是CRC復發及預後不良的重要原因。致病菌在糞便中的變化可作為CRC患者的早期非侵入性診斷方法。通過飲食幹預、益生菌及FMT等方式調節腸道菌群，可能預防CRC、增強化療藥物的療效及降低不良反應。

腸道菌群與糞菌移植

FMT是一種將健康供體腸道菌群通過上、下消化道途徑移植給患者從而恢復其腸道菌群多樣性的創新性治療方法。FMT已被多項醫學指南推薦治療艱難梭菌感染（clostridium difficile infections，CDI），其對復發性CDI的臨床療效可達90%。研究發現，使用精心篩選的冰凍糞便材料行胃鏡下FMT可顯著改善IBS患者的症狀，且改善效果與移植劑量呈正相關。另一項研究表明，供體菌群代謝特性可驅動受體代謝反應，供體菌群可調節受體膽汁酸、SCFAs等產物的代謝過程和腸道轉運時間。楊雲生教授團隊發現FMT可能部分通過調節宿主免疫反應發揮治療作用，多種免疫分子可能成為評估FMT對潰瘍性結腸炎治療效果的標誌物。張發明教授團隊首次提出洗滌菌群移植的概念，即基於智能化糞菌分離系統及嚴格質控相關漂洗過程的糞菌移植，其在供體菌群的量化和質控、提高臨床治療安全性等方面明顯優於傳統的手工製備FMT。

小結

腸道微生態的重要性日益受到人們重視，對其研究也越來越廣泛和深入。現階段，越來越多的研究開始根據腸道微生物的功能，通過改變微生物組來改善患者的健康狀況。但我們需要清楚地認識到，微生物組研究仍處於初期階段，關於什麼是健康的微生物，尚未出現共識。此外，多種疾病的發生發展與腸道菌群失調之間的具體機制未完全明確，腸道菌群失調是疾病發生的因還是果仍未能完全明確。因此，深入探討腸道菌群失調與疾病發生及發展的機制研究至關重要，使之為臨床防治奠定基礎。

作者：王邦茂 曹海龍

來源：中華醫學信息導報