文章作者:龍飛 王曉軍
瘢痕疙瘩是皮膚損傷癒合後形成的一種過度增生的異常瘢痕組織,表現為瘢痕組織過度增生,超越傷口界限並向局部正常組織浸潤生長。因其具有獨特的生長特性及臨床表現,也被人們視為一種創傷癒合後形成的皮膚良性腫瘤。
由於其發生機制尚不清楚,臨床手術切除後又易復發,因此瘢痕疙瘩的基礎研究和臨床治療給整形外科醫生來帶來了重大的挑戰。
尋找瘢痕疙瘩的綜合治療方法也成為了我們的新方向。放射治療(下簡稱放療)作為防止瘢痕疙瘩術後復發的治療手段,被應用於治療瘢痕疙瘩已有近1個世紀的歷史,但關於瘢痕疙瘩術後放療相關問題的研究仍存有差異,現就瘢痕疙瘩的放療進展綜述如下。
一、放射源的選擇
常用的放射源主要有3種:①放射性同位素產生的α、β和ϒ射線;②X射線治療機和各類加速器產生的X射線;③各類加速器產生的電子束、中子束、負P介子、質子束及重粒子等。由於X射線穿透力強,對周圍組織損傷大,現已基本不用於瘢痕疙瘩的放療。目前報導較多的為放射性同位素射線及加速器產生的電子線。
Ogawa等報導了145例耳垂瘢痕疙瘩患者,採用高能電子線進行放療,總劑量為10Gy,復發率僅為4.0%,取得非常滿意的治療效果。
Yossi等對95例瘢痕疙瘩患者的142個病灶採用電子線照射(116個)和銥192低劑量率近距離照射治療(26個),通過療效對比,發現銥192近距離照射對局部療效控制優於電子線照射,2年及5年有效率分別為84.6%和73.5%。
孫玉亮等報導應用高能電子線對瘢痕疙瘩進行放療,總體有效率為87.0%,復發率為10.5%,2.5%治療無效。
Rio等採用銥㈨低劑量率近距離照射治療復發性瘢痕疙瘩,同樣取得良好的效果,有效率達到86%。目前,在放射物質的選擇上沒有統一的標準,但電子線具有優越的放射物理學特性,在產生生物學效應的同時,對深部組織有較好的保護作用。
二、放療的劑量
目前,瘢痕疙瘩術後放療的劑量尚無統一標準,但大多數學者已基本達成共識,認為放射的總劑量應控制在20Gy以內。Akoz等對119例瘢痕疙瘩患者手術後進行放療的的效果進行分析,認為復發率與治療後併發症及放射總劑量有關,建議臨床瘢痕疙瘩手術後電子線放療的總劑量為20Gy,既能達到較好的治療效果,又降低了電子線放療的併發症的發生。
王慶國等對107例瘢痕疙瘩患者應用高能電子線進行放療,總劑量為20Gy,總體有效率達90.7%,且未出現任何嚴重併發症。也有學者認為瘢痕疙瘩應根據生長部位擬定放射治療劑量,對於張力大、復發率高的部位應增加劑量。
FliCkinge對瘢痕疙瘩術後電子線放療的放射劑量進行Meta分析,得出瘢痕疙瘩放療有效率為90%和95%,耳垂處瘢痕疙瘩需要的放射總劑量分別為16.0-16.2Gy和18.3〜19.2Gy,而身體其他部位瘢痕疙瘩需要的放射總劑量則分別為21.5〜22.2Gy和23.4-24.8Gy。
Ogawa等也認為在張力大、復發率高的部位(如胸壁、肩胛區等)應逐步增加放射劑量,對於初次治療的瘢痕疙瘩可用15Gy的放射總劑量,而復發的病例用21Gy,而對於張力小的部位應用15Gy或小於15Gy的放射總劑量即可。對於瘢痕疙瘩放射治療來說,除了放射劑量以外,另一個重要參數即為放療的分割方式。
程光惠等對86例瘢痕疙瘩術後進行電子線放療,認為瘢痕疙瘩術後電子線放療總劑量以10-20Gy為宜,且分割方式對治療效果無明顯影響。
Sakamoto等則認為總劑量20Gy進行5次分割治療,為瘢痕疙瘩放療的最佳方案。王慶國等通過對107例患者的比較研究,術後24h採用2種不同的分割劑量進行放療,即採用單次劑量5Gy,連續放療4d,以及單次劑量4Gy,連續放療5d。
結果顯示分割劑量大,連續作用時間短的方法對瘢痕疙瘩的作用更為有效,而且更為經濟,更容易被患者接受。過研究分析認為在生物效能一定時,分割次數越少,單次劑量越高,放射治療效果越好。
DeCicco等通過對Ir高劑量率和低劑量率近距離照射研究,發現兩者在瘢痕疙瘩治療的復發率上沒有明顯差異,但高劑量率對於患者痛癢等不適症狀的緩解更為有效。
三、放療的時間
多年來對瘢痕疙瘩的術後放療時間報導不一。Kutzner等對1672例瘢痕疙瘩患者在術後即開始使用電子線照射治療,每周3-5次,隨訪35年,復發率為11.4%。
孫玉亮等報導578例(846處)瘢痕疙瘩患者,應用高能電子線進行放療,總劑量為16~18Gy,分2次,術後第1、8天分別照射,總體有效率為87.0%,復發率為10.5%,2.5%治療無效。
Ogawa等報導145例耳垂瘢痕疙瘩患者,通過高能電子線進行放療,總劑量為10Gy,分2次,術後第1、2天各放療1次,復發率僅為4.0%。
Stahl等對耳垂瘢痕疙瘩患者進行2次分割放療,總劑量為10-12.5Gy,術前1d和術後1d進行放療,也取得了非常滿意的治療效果。
Li等還提出了瘢痕疙瘩患者採用植皮手術治療後,放療時間應從術前1d開始,待打開植皮包堆後(7d左右),再行第2次放療,總劑量為18Gy。
曹曉豔等認為術後24h內放療會影響傷口癒合、增加感染機會,術後1-2d和2-4d放療總有效率分別為94.8%和76.3%,術後1-2d進行放療能有效預防瘢痕疙瘩的形成,對傷口癒合無明顯影響。
蔣軍健等採用Meta分析的方法對公開發表且符合人選標準的文獻分析後,認為術後1-3d治療組療效明顯好於術後7-10d治療組。
Veen和Kal認為成纖維細胞在術後24h內的肉芽組織中佔絕大多數,且對射線敏感,尤其是增殖活躍的G2和M增殖期成纖維細胞對放射線最為敏感,此時行電子線放射治療將殺死大部分成纖維細胞,使瘢痕形成受到抑制。
四、綜合性放療
近年來,隨著對瘢痕疙瘩基礎及臨床的深入研究,許多學者開始嘗試應用各種輔助方法結合放療共同作用來治療瘢痕疙瘩,也取得了令人滿意的效果。
陳全華和彭友林採用手術切除、術中以曲安奈德局部注射聯合術後放療治療耳廓瘢痕疙瘩,將病例分為3組:第1組,12例24個瘢痕疙瘩(手術+曲安奈德注射+放療),手術切除瘢痕疙瘩,術中注射醋酸曲安奈德,注射劑量依切緣大小而異,每次注射量不大於40mg,術後每周1次,連續4~8次,術後24h內開始行局部淺層放療,共3d;第2組,11例22個瘢痕疙瘩(手術+放療),手術切除瘢痕疙瘩,術後24h內開始行放療,共3d;第3組:17例23個瘢痕疙瘩(手術+曲安奈德注射),手術切除瘢痕疙瘩,術中即刻注射曲安奈德,術後每周1次,連續4~8次。
結果發現:第1、2、3組有效率分別為95.83%、77.27%和52.17%。說明手術切除、術中曲安奈德局部注射聯合術後放療治療耳廓瘢痕疙瘩效果顯著。
馬立國等通過向病灶內注射曲安奈德同時結合放療聯合作用瘢痕疙瘩,也取得了相同的效果,且結果均優於其他單一治療方式。
龍笑等通過研究槲皮素對瘢痕疙瘩的作用發現:①槲皮素可抑制體外培養瘢痕疙瘩成纖維細胞生長及膠原合成,該作用呈劑量依賴效應;②槲皮素可降低I、1型膠原和TGFp-1基因mRNA水平;③槲皮素可增強放射線對瘢痕疙瘩成纖維細胞膠原合成的抑制效應,其作用機制之一是抑制了TGFp-1基因的轉錄。
之後,斯樓斌又發現槲皮素與放射線聯合作用能夠提高瘢痕疙瘩對放療的敏感性,同時能夠引起乏氧誘導因子-1(hypoxiainduciblefactor-1,HIF-1)的表達下降,因此推斷,槲皮素是通過降低HIF-1的表達,從而增加了瘢痕疙瘩對放療的敏感性。
五、放療的併發症
放射治療瘢痕疙瘩的不良反應一般都比較輕微,色素沉著最為常見,其次是瘙癢和紅斑,極少數患者對射線敏感,會出現皮膚感覺障礙、毛細血管擴張、皮膚萎縮等。只要停止放療,對症處理即可緩解。
Ogawa等報導在45.6%的患者中引起色素沉著,紅斑在2-3周出現於絕大多數患者,持續時間短,未引起傷口感染和癒合不良,且色素沉著風險性隨治療劑量增加而增加,建議可在不減少總劑量的前提下,減少單次劑量。
可以延長放射間隔時間等方法來降低色素沉著的風險性。放療的不良反應也有急、慢性之分,急性表現為脫毛、紅斑、水泡及溼性皮炎和壞死、潰瘍;慢性表現為慢性皮炎、硬結水腫和慢性放射性潰瘍;瘢痕疙瘩放療的致癌性問題一直受到大家的重視。
Fortson等曾報導瘢痕疙瘩放療後20個月出現黏液表皮樣癌患者。Fish等也報導瘢痕疙瘩經反覆多次放療後,局部出現結締組織黑色素瘤的病例。
但均為個例,至今仍沒有確切的證據證明兩者的相關性。Ogawa等通過文獻回顧認為瘢痕疙瘩放療致癌的機率極低,但甲狀腺、乳腺等放療敏感區域應給予適當保護。對於兒童應尤為注意。
六、放療的預後
瘢痕疙瘩放療的效果與多種因素相關,比如:放療劑量、放療時間、病變部位、面積大小、傷口癒合情況等。但放療後瘢痕疙瘩是否復發是我們最為關注的問題。
許多學者認為復發率與瘢痕疙瘩的解剖分布有關,Ogawa等也報導前胸、肩胛部等高張力部位的復發率遠高於耳垂、頸部、恥骨上等低張力部位。
Ragoowansi等報導80例患者在傷口閉合張力較高、傷口感染、傷口裂開的區域內有較高的復發率,有家族史和以前治療失敗的患者也有較高的復發率。
七、思考與展望
目前,仍沒有治療瘢痕疙瘩的理想方法,術後結合放療仍然是首選,但瘢痕疙瘩的治癒率不盡人意。因此隨著對瘢痕疙瘩基礎研究的不斷深人,及其細胞生物學和分子生物學不斷地了解,相信對瘢痕疙瘩放療的研究也會進入一個分子生物學階段。
對於腫瘤來說,組織乏氧是導致放療不敏感的重要因素,而瘢痕疙瘩組織也是處於乏氧狀態。綜合性放療將成為今後瘢痕疙瘩放療的新趨勢,即通過某一機製作用來增強瘢痕疙瘩的放療敏感性,從而達到更好的抑制,甚至治癒瘢痕疙瘩的目的。而這一機制很可能是通過抑制HIF-1等乏氧調控因子而起作用。
中華整形外科雜誌 2016年3月32卷2期
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