協和病例:一例罕見的肝臟肉芽腫

作者：北京協和醫院 吳東 李超 陳嘉林 

       【導語】此病例為一例不明原因發熱合併肝臟肉芽腫的患者，長期發熱而又病情進展迅速，臨床表現對結核和淋巴瘤均有支持之處。通過作者詳盡的診療過程，一步步的分析，最終將該疾病診斷明確，並給予積極有效的治療，對臨床工作具有很強的指導意義。

病史

       主訴：患者男性，32歲，因「發熱伴納差、消瘦4個月」於2009年4月8日收入北京協和醫院普通內科。

       現病史：2008年12月，患者無誘因出現發熱，體溫最高42℃，多於夜間出現，伴畏寒、腰痛、乏力，納差明顯。無盜汗、咳痰、腹痛、腹瀉、尿急、關節腫痛。

       外院查白細胞（WBC）21.59×10^9/L，中性粒細胞0.82，血紅蛋白（Hb）132 g/L，血小板（PLT）267×10^9/L；血塗片示白細胞增多，核左移，可見中毒顆粒；骨髓塗片及活檢示骨髓增生活躍，餘未見明顯異常。

       外院查體捫及左側腹股溝淋巴結，活檢病理示反應性增生。多次查血培養均陰性，先後應用多種抗生素治療無效。

       起病以來體重下降約10 kg。既往史及個人史無特殊。

分析 

       青年男性，不明原因發熱（FUO），有全身消耗症狀。FUO病因主要分為感染、自身免疫病和惡性腫瘤三類。據北京協和醫院資料，上述三類疾病分別佔FUO病因構成的49.0%，16.9%和14.3%。就單病種而言，以結核最為常見（21.6%），而在惡性腫瘤中，淋巴瘤（5.4%）佔有重要地位。

       本患者持續高熱，食慾減退，體重明顯下降，一般情況惡化，須警惕惡性腫瘤引起的發熱。由於非霍奇金淋巴瘤（NHL）外周淋巴結受累可呈「跳躍性」改變，故一次淋巴結活檢為「反應性增生」不能排除該病。白細胞顯著升高，且有中毒顆粒，可以是惡性腫瘤所致反應性改變（類白血病反應），也可見於重症感染。但本患者病程已有4個月，反覆查血培養陰性，多種抗生素治療無效，普通細菌和一般的病毒感染可能性小，須考慮特殊病原體如結核菌感染。

       本患者發熱特點與大多數自身免疫病不符合，但成人Still病也可表現為長期發熱，該病多見於青年男性，表現為高熱，淋巴結腫大，血白細胞明顯升高，但本例無皮疹和關節炎，且成人Still病為除外性診斷，目前暫緩考慮。

體格檢查 

       慢性病容，一般情況較差。體溫39.8℃，心率115次/分，呼吸24次/分，血壓115/75 mmHg。左側腹股溝區可捫及多發腫大淋巴結，最大直徑3 cm，質韌，無壓痛，活動可，餘淺表淋巴結未及。雙肺呼吸音清，未聞及乾濕公式音，心律齊，未聞及雜音。腹軟，肝肋下3 cm，脾肋下2 cm，質韌，肝脾有觸痛，肝區叩痛陽性。移動性濁音（-），雙下肢無水腫。

分析 

       淋巴瘤所致淋巴結腫大通常質韌有彈性，觸之如橡膠，而感染所致者通常質地軟，可資鑑別。活檢部位也有講究，一般來說，腹股溝淋巴結腫大缺乏特異性，甚至可見於部分正常人群，對FUO的診斷價值相對較小，本患者腹股溝淋巴結首次活檢也未能提供有價值的線索。但本患者淺表淋巴結僅此處腫大，且體積較大，質偏韌，在診斷不明的情況下尚不能輕易放棄這一線索，必要時可考慮再次活檢。肝脾腫大除淋巴瘤和結核外，尚可見於其他多種感染和腫瘤。但如前所述，本患者無局灶感染證據，為除外惡性腫瘤，應完善相關影像學檢查。

輔助檢查 

       血常規：WBC 17.51×10^9/L，中性粒細胞0.87，Hb 152 g/L，PLT 325×10^9/L。 

       尿常規、便常規及潛血（-）。

       肝腎功：丙氨酸氨基轉移酶（ALT） 29 U/L，總膽紅素（Tbil） 17.7 μmol/L，穀氨醯轉移酶（GGT） 113 U/L，鹼性磷酸酶（ALP） 125 U/L，白蛋白（ALB） 34 g/L，乳酸脫氫酶（LDH） 241 U/L，肌酐（Cr） 70 μmol/L。血沉（ESR) 85 mm/第1h；C反應蛋白（CRP）143 mg/L；鐵蛋白1637.7 ng/ml。血培養3次均為陰性。抗核抗體（ANA)、抗雙鏈DNA（ds-DNA）抗體、抗可提取核抗原（ENA）及抗粒細胞胞漿抗體（ANCA）均陰性。

       超聲：肝脾大，腹膜後多發淋巴結腫大。

       CT（圖1、2）：縱隔淋巴結腫大，肝脾大，腹盆腔內、腹膜後、左側腹股溝多發淋巴結腫大。左腎盂、近段輸尿管擴張，多發椎體局灶密度不均。

圖1 腹部CT（示肝脾腫大）	圖2 腹部CT（示腹膜後淋巴結腫大及左腎盂擴張）

分析 

       本患者白細胞和鐵蛋白明顯升高，提示炎性反應較劇烈。自身免疫病抗體均陰性，這類疾病可能性進一步減小。

       入院檢查中重要的陽性發現為淺表和深部多發淋巴結腫大、肝脾大、多發椎體密度不均，這些可見於淋巴瘤等惡性腫瘤，也可見於結核血行播散。腎盂輸尿管擴張可能系腹膜後腫大淋巴結壓迫所致，也可能是結核累及泌尿系統的表現。當然，診斷結核最大的困難在於雙肺實質未見明顯異常，難以通過痰檢等簡單辦法取得結核病原學證據；而淋巴瘤也缺乏確鑿的病理學證據。

       至此，淋巴瘤和結核是本例重點懷疑的對象，下一步應進行針對性檢查，尤其是活檢獲取組織病理學證據。

診療經過1：淋巴瘤 or 結核

       入院後患者仍高熱，腰痛加重，並出現肝脾區疼痛，一般情況進行性惡化。查體發現患者肝臟增大明顯，在一周內由入院時的肋下3 cm增至5 cm。複查WBC 32.51×10^9/L，中性粒細胞0.92，Hb 92 g/L，PLT 125×10^9/L。ALP 285 U/L，ALB 29 g/L，LDH 647 U/L。

分析 

       因診斷不明，患者病情持續進展，肝臟進行性增大，ALP及LDH動態升高，提示肝臟浸潤性病變。故肝臟可能是診斷的突破口。

       在與患者及家屬充分溝通並徵得同意的前提下，我們決定進行肝臟穿刺檢查，並擬將標本同時送病理和微生物學檢查。考慮到病理診斷費時較多，而患者病情已不容延誤，故同時再次行腹股溝淋巴結活檢。

診療經過2：肝穿刺發現上皮樣肉芽腫，結核？

       入院一周後於CT引導下行肝穿刺活檢，病理示，肝組織內散在上皮樣細胞肉芽腫結節（圖3），標本革蘭染色、六胺銀染色及抗酸染色（-），細菌培養（-）。

圖3 肝臟穿刺病理（HE染色，150倍）

 

分析 

       肝肉芽腫性病變見於多種疾病，可分為五類：① 感染：最常見於肝結核，尤其是急性粟粒性結核，病理上肉芽腫多分布於匯管區，可不出現乾酪樣壞死，抗酸染色陽性率不高。其他還有鳥分枝桿菌感染、隱球菌感染、組織胞漿菌病、球孢子菌病、血吸蟲病、麻風病、布氏桿菌病及Q熱。② 腫瘤：尤其易見於淋巴瘤和腎癌。③ 自身免疫病：多見於結節病和原發性膽汁性肝硬化，韋格納肉芽腫和風溼性多肌痛亦可見。④ 藥物：包括別嘌呤醇、磺胺、氯磺丙脲、奎尼丁等。⑤ 特發性。

       本例不支持自身免疫病，病史中無相關用藥史。從臨床表現看，不能排除結核，因病情較重，請相關科室會診後開始診斷性抗結核治療（異煙肼300 mg/d、利福平450 mg/d、吡嗪醯胺750 mg/d，乙胺丁醇750 mg/d），觀察療效同時等待淋巴結活檢病理回報。

診療經過3：淋巴結活檢確診NHL，如何解釋肝臟肉芽腫？

       在患者接受抗結核治療2天後，左側腹股溝淋巴結活檢病理回報（圖4）：符合非霍奇金淋巴瘤（HHL）診斷，為T細胞性；免疫組化：CD3（+），CD20（-），CD15（-），CD30（+），Bcl-2（+），Ki-67 index 50%，CD10（-），Bcl-6（-），CD5（-），CD56（-），EBER（-）。

       骨掃描：多發椎體攝取增高，惡性腫瘤可能性大。 

圖4A 腹股溝淋巴結活檢病理(HE染色,150倍)	圖4B 腹股溝淋巴結活檢病理(CD3免疫組化,150倍)

 

分析

       腹股溝淋巴結活檢明確診斷為NHL，骨掃描的影像表現也支持腫瘤，新的問題又產生了：患者究竟是一個病還是兩個病？肝臟的肉芽腫性病變是用肝結核來解釋，還是用NHL來解釋？

       通過查閱文獻發現，雖然NHL引起肝臟如此病理改變並不為臨床所熟知，但屢屢見諸文獻報導，在某些國家甚至僅居於結核和結節病之後，位於肝臟肉芽腫性病變病因的第三位，因此並不罕見。從一元論的角度來看，既然NHL完全可以造成肝臟肉芽腫性病變，而本患者並無結核的其他明確證據，還是用一個原發病，即NHL來解釋病情全貌更為妥當。

診療經過4：按淋巴瘤治療收效

       患者停用抗結核治療，轉至血液科。經過兩療程CHOEP方案化療後，患者體溫降至正常，腰骶部和肝脾區疼痛明顯減輕，左側腹股溝腫大淋巴結明顯減小，肝脾回縮至肋下及邊。目前，患者仍在血液科接受規律化療。

分析 

       本例患者診治難點在於，長期發熱而又病情進展迅速，臨床表現對結核和淋巴瘤均有支持之處。對於肝肉芽腫性病變，臨床醫生容易將其與肝結核劃上等號，但究其根本，肉芽腫性病變僅僅是一種病理改變，見於多種疾病，缺乏診斷特異性。

       通過該病例的診治過程，加深了我們對不明原因發熱和肝肉芽腫性病變的認識，拓寬了診斷思路，對臨床工作具有一定借鑑意義。

       本例的診治過程提示我們，對於診斷不明的疑難病例，抓住有利時機獲取組織學資料，臨床與病理保持互動溝通，密切合作，對於疾病的快速準確診斷是不可或缺的。

病例來源：中國醫學論壇報,2012.3.29