「21世紀將是手性藥物發展的世紀。
——中國科學院上海有機研究所林國強院士」
手性藥物（chiral drug），是指藥物分子結構中引入手性中心後，得到的一對互為實物與鏡像的對映異構體。每一對化學純的對映異構體的理化性質有所不同（不僅僅體現在旋光性上），根據不同的命名法則可以被命名為R-型或S-型、D-型或L-型、左旋或右旋。
歷史上達爾文、華萊士等博物學家和生物學家都曾給宏觀上的生物手性現象給與了大量關注，例如達爾文就寫過Movement and Habits of Climbing Plants（《攀緣植物的運動和習性》）一書，在書中列出一張表，描述了42種攀緣植物，其中多數藤本植物莖蔓的螺旋是右手性的，而只有11種具有左手性。我們生活中觀察到最多就是植物的左右旋生長，牽牛花向「左」盤，而啤酒花向「右」爬。
為什麼一定要對這些藥物分出個左右呢？兩種難道還有不同嗎？確實，手性藥物與非手性藥物有很大不同，有時候左右兩種純異構體的藥性差不多，有時卻差別很大，對在人體中甚至一種有利，一種有害。那麼在這裡就必須再把臭名昭著的「海豹兒」事件拿出來說一說了。
有沒有覺得看得特別膈應，這就是手性藥物的「鍋」！大家熟知的「反應停（沙利度胺）」事件。20世紀50至60年代初期，沙利度胺在全球除美國以外的地方廣泛使用。沙利度胺能有效地阻止女性懷孕早期的嘔吐，但卻由於妨礙孕婦對胎兒的血液供應，導致大量無手腳的「海豹畸形嬰兒」出生，因此在後來的三十年裡被禁止作為孕婦止吐藥使用。後來研究發現，之所以會發生這樣的悲劇是因為「沙利度胺」具有左旋和右旋兩種結構，左旋體具有治療作用，可以減輕孕婦的早期妊娠反應，但是它的手性夥伴（右旋體）卻具有致畸性，導致了如上圖所示的畸形嬰兒的出現。
因此了解手性藥物兩種對映異構體的藥物性質是非常重要的，直接關乎用藥者的健康安全，從而引出了手性拆分的概念。為了更好更合理的用藥，需要通過拆分手段得到手性藥物的單一對映異構體，實現外消旋藥物中兩種純對映異構體的分離，這就是「手性拆分」。因此，為了用藥者的安全，重要的事情說三遍：
手性藥物拆分很重要！
手性藥物拆分很重要！
手性藥物拆分很重要！
手性藥物的拆分方法
手性藥物拆分重要性不言而喻，早在1848年，法國化學家L. Pasteur在顯微鏡下用鑷子將右旋和左旋酒石酸拆分以來。至今為止，在無數的科學工作者的不斷探索之下，業界已有的一些有效的拆分方法。下表概述了幾種常見的拆分方法的信息以及優缺點，包括機械拆分法、播種結晶法、結晶法（直接結晶法&非對映體鹽拆分法）、生物拆分法、色譜拆分法、共晶拆分法。本文為大家簡單介紹了廣泛使用的色譜拆分法，重點介紹了一種新興的手性拆分方法——藥物共晶。
01色譜法
上述幾種拆分方法中，色譜法以其拆分快速、高效，同時獲得的對映體純度高的特點被廣泛使用。色譜法以色譜分離技術為基礎，引入手性環境（不對稱中心），使藥物對映體之間呈現理化性質的差異，從而實現拆分。其中直接法是將不對稱中心引入分子間，間接法是引入分子內。
02藥物共晶
相對應用廣泛的色譜法而言，大家對藥物共晶的概念還比較陌生。藥物共晶定義為由至少兩種組分即API（Active Pharmaceutical Ingredient）和CCF（CocrystalFormer）組成的晶體，在溶液中通過氫鍵、π-π相互作用等作用力結合在一起，在室溫下是固體。
將藥物共晶的思路巧妙的運用到手性拆分裡，是一個很好的創新點。雖然現藥物共晶實現手性拆分並未大批量工業使用，但從目前情況來看，藥物共晶有著非常好的應用前景，一方面它的拆分效果也很好，設備要求不苛刻，避免了手性色譜的複雜操作和昂貴的成本，另一方面它也不需要複雜的理論研究，通過三元相圖找到合適的結晶區就行。在這裡以左乙拉西坦拆分外消旋布洛芬為例進行介紹：通過方向依賴性強烈的氫鍵作用實現手性藥物的拆分，對映體純API僅與手性CCF的兩種對映體之一形成共晶，但不會生成對映異構體對，思路如下圖所示。
換種說法就是：
三元相圖如下：
為了使用對映特異性共結晶從外消旋混合物中分離S-布洛芬，需要滿足兩個條件：
（1）所選擇的結晶條件（溶劑的性質和數量，以及溫度）需要允許共晶形成；
（2）區域（II）（或者（I + II））需要穿過外消旋組合物線（相圖中的紅色線）。
從以上拆分效果可以看出藥物共晶的優勢：86.1%的對映純異構體。與使用一對非對映體鹽的經典手性拆分不同，此處開發的拆分技術是對映特異性的，差異最可能是由於共晶中氫鍵模式的高度定向性質。添加的手性拆分劑與目標兩種對映體中的僅一種特異性地共結晶，並且不能與另一種形成共晶。這種新型拆分技術特別有用，因為它可以在單一拆分步驟中獲得高效率，並且可以進一步用於不易形成或不易形成鹽的一系列化合物。但是必須承認，到目前為止，還是手性色譜法才能實現最有效的有效拆分。
手性藥物拆分市場前景
自1999年以來，手性藥物發展迅速，大量佔據了市售藥物的市場以及銷售份額，手性藥物的發展方興未艾。根據不完全統計，目前世界上藥物的使用總數目已經超過了2000種（不包括因為副作用已被禁用的），在這其中，手性藥物的數目超過了50%，而根據最新統計分析，目前臨床使用的200多種藥物中，手性藥物也已經超過了120種，目前各大藥企正在研發的藥物中，手性藥物佔到了2/3以上。全球每年手性藥物銷售增速大於15%，而在我國手性藥物市場份額更是超過千億元。
其中色譜法以其獨特的拆分優勢站了手性拆分的半壁江山，具有良好的市場，但是由於成本高、操作複雜的特點無法大規模功能工廠化使用。而大部分的工廠化使用的仍是結晶法，結晶法在純度要求不是很高的情況下，利用結晶器便於連續生產。共晶的方法作為一種新型的技術，雖然目前未在市場上推廣使用，但是隨著手性試劑的不斷開發，特異性研究的不斷深入，必將在未來發揮更好的作用！
結語
「21世紀將是手性藥物發展的世紀。」中國科學院上海有機研究所林國強院士曾經在一次醫藥企業峰會上如是說。綜上所述，隨著手性藥物的不斷開發和手性拆分技術的不斷深入，手性藥物在未來必將「大有所為」！藥物共晶拆分法將有更大的利用和利潤空間！