自1990年全球首例基因治療臨床試驗的成功開展揭開了基因治療時代的序幕之後，病毒載體的安全性問題卻接連出現，導致絕大多數基因治療臨床試驗的中止。由病毒載體帶來的致病風險成為阻礙基因治療發展的嚴峻問題，開發更加安全有效並能高效表達的載體成為基因治療研究的關鍵。
一、基因治療常用載體概況
目前，基因治療主要採用病毒和非病毒兩種載體形式。從長遠看，非病毒載體具有低免疫原型、低成本、易規模化等優點，因而具有更好的臨床應用前景，但還存在較多未解決的問題，如轉染效率、細胞毒性、靶向性等，因此當前大部分細胞和基因治療項目所採用的載體都為病毒載體，使用非病毒載體的項目大約僅佔項目總數的36.6%。
圖1 1989—2017年臨床試驗所用病毒載體佔比
數據來源：The Journal ofGene Medicine
改造後的病毒載體去除了病毒本身的致病作用，但保留了病毒的包殼以及在細胞中進行複製或整合的功能蛋白，可通過基因重組技術與編碼基因進行組裝，然後感染細胞以達到治療目的。
目前最為常用的病毒載體包括腺相關病毒（Adeno-associated virus，AAV）、慢病毒（Lentivirus，LV）、腺病毒（Adenovirus，AdV）和逆轉錄病毒（Retrovirus，RV）等，其他還有單純皰疹病毒載體、豆苗病毒載體、溶瘤病毒載體等；非病毒載體主要包括脂質體、質粒等。
表1 不同基因治療載體對比
二、國內外基因載體CDMO平臺
載體的構建包裝和生產，在基因治療產業鏈中處於中遊。由於病毒載體的製造過程複雜、成本高昂，在技術水平上也要求更高的專業性，因此具有較高的準入門檻，市場格局較為穩定。
在這樣的背景下，具有較強專業性、可以為病毒載體產品提供GMP生產資源的CDMO公司蓬勃發展起來，包括諾華、凱特這樣的製藥巨頭，也紛紛將慢病毒和逆轉錄病毒載體的生產轉向CDMO。
（一）全球病毒載體CDMO代表性公司
主要有Oxford BioMedica、Brammer Bio、Apceth、FujifilmDiosynth Biotechnologies、Lonza、Novasep、VGXI等。
1. Oxford BioMedica
作為慢病毒載體基因治療的先驅，英國Oxford BioMedica公司是諾華的CAR-T產品Kymriah生產慢病毒載體的唯一供應商。此外，憑藉其LentiVector®慢病毒載體遞送技術，公司還與賽諾菲、GSK等製藥巨頭保持著合作關係，為他們提供工藝開發和生物加工等服務。
2. Brammer Bio
作為一家病毒載體CDMO公司，Brammer Bio為開發基因療法和基因修飾細胞療法的製藥公司提供外包研究和製藥服務。2019年3月，該公司被賽默飛世爾以17億美元收購。
（二）國內病毒載體CDMO公司
目前，國內市場的行業集中度較低，且多數公司規模較小，技術和工藝水平有限，能夠提供病毒載體產業化的企業較少，代表公司有和元上海、吉凱基因、漢恒生物、北京五加和等。
1. 北京五加和
北京五加和是專業從事基因治療藥物核心技術研發和服務的生物高科技公司，其基因治療CDMO平臺服務範圍包括科研服務、符合GMP要求的中試和臨床級製品的製備、質量研究服務，滿足客戶從早期研發、新藥臨床試驗申報（pre-IND）和I/II期臨床試驗（IND）的要求。涉及的載體種類包括腺相關病毒載體（AAV）、腺病毒載體（AdV）、單純皰疹病毒載體（HSV）、慢病毒載體（LV）和質粒DNA；全方位為基因治療領域客戶提供從工藝開發、小試、中試到臨床樣品生產的一體化CDMO解決方案，加速基因治療或細胞治療藥物上市。
2. 和元上海
和元上海是一家集基礎研究服務、基因治療藥物研發和臨床級重組病毒產業化製備三大發展方向於一體的高新技術企業。和元擁有基因治療載體研發中心、SPF級動物實驗室、中試工藝開發與生產實驗室，以及基於一次性技術的GMP級重組病毒車間，並依託先進的重組病毒產業化生產、病毒載體修飾改造與包裝，CRISPR/Cas9基因編輯、腦立體定位注射及成瘤模型構建等多種技術，為基因治療行業的崛起提供有力平臺。
2019年3月5日，和元與GE醫療聯手打造的基於一次性技術的病毒載體CDMO生產平臺在上海張江正式開業運行，該平臺是國內首個、近4500㎡基於一次性技術的GMP病毒生產平臺，能夠為基因治療或細胞治療相關藥物研發提供GMP大規模生產一站式服務，生產一次就可以滿足150名患者治療所需藥物載體量，一年能為2000名患者服務。
表2 國內部分病毒載體代表性公司
三、基因治療領域重磅收購青睞AAV
近幾年，基因治療領域併購案例不斷，大型製藥企業收購在研發管線上擁有較強競爭力的創新公司，基因治療領域在小型初創公司不斷激增的同時，也逐漸向著穩定的市場格局發展。從被收購標的來看，AAV載體更受到收購方的青睞。
表3 基因治療領域併購案例
四、小結
縱觀基因治療的發展歷史可以看到，基因療法的發展必須要基於其在臨床治療方面的應用，因此，努力提高基因治療的安全性和有效性是當前基因療法發展的重中之重，其中尤以更安全高效的載體開發為最。未來，開發無細胞毒性、目的基因釋放速度可控、可持續性作用及具備特異靶向性的新型載體，將是基因載體研究的方向。