作者：李方 中國醫學科學院、北京協和醫學院北京協和醫院核醫學科、核醫學分子靶向診療北京市重點實驗室
正電子放射性核素68Ga由68Ge/68Ga發生器生產。68Ge/68Ga發生器中68Ge的半衰期是270.8 d，製備所得68Ga的物理半衰期為67.71 min，在衰變過程中的正電子衰變佔89%，Emax為1.92 MeV，剩餘的11%為電子俘獲，適用於小分子藥物的藥代動力學研究以及標記多肽示蹤劑。與18F、11C等非金屬核素標記多肽等生物小分子相比，68Ga標記具有方法簡便、條件溫和、快速等優點，並且成本低廉，適合普及推廣。
關於68Ga的研究可追溯至20世紀50年代末，早期發展緩慢；隨著技術的進步，2000年以後相關研究逐漸增多，並在2010年左右出現爆發式增長。68Ge/68Ga發生器相關技術的日趨成熟、蛋白質組學和基因組學的發展、對疾病特定生物過程關鍵化合物的掌握、蛋白質/多肽類示蹤劑標記技術及配位化學的進步等因素，促進了68Ga標記示蹤劑在全球的廣泛研究與應用。近幾年，國內幾家單位陸續引進68Ge/68Ga發生器，並在68Ga標記顯像劑臨床應用方面作出了可喜的成績。
目前68Ga標記顯像劑中應用最成功的是68Ga標記的SSTR顯像劑，其對神經內分泌腫瘤的診斷靈敏度和特異性都在90%以上，並且改變了50%～60%的神經內分泌腫瘤患者的診治策略，優於常規影像學檢查及傳統的SSTR SPECT顯像。2016年68Ga-DOTA-TATE（Netspot）在美國上市。除上述診斷優勢外，68Ga與90Y、177Lu配位化學性質相似，可標記同樣的化合物分別進行顯像和多肽受體放射性核素治療（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT），能夠更加精準地篩選患者、制定治療策略、計算核素治療劑量以及評價療效，實現個體化診斷及治療。此外，68Ga PET/CT SSTR顯像在檢查成本、人力成本、所需其他輔助檢查成本方面也優於SSTR SPECT顯像。可以預見，未來傳統的SSTR SPECT顯像會逐步被68Ga PET/CT所取代。目前臨床研究最多、應用最廣的是68Ga-DOTA-TATE、68Ga-DOTA-TOC以及68Ga-DOTA-NOC，三者都是生長抑素類似物；以SSTR拮抗劑為基礎的顯像劑也開始在臨床被研究，其在病灶中的攝取更高，更有利於顯像，是近年SSTR顯像研究的關注熱點之一。本期刊出的1篇68Ga PET/CT SSTR顯像文章，以神經內分泌腫瘤轉移灶為研究對象，介紹了其在68Ga-DOTA-TATE PET/CT中的特點，分析了優缺點，並與18F-FDG PET/CT對照，對於臨床應用有一定指導意義。
68Ga PET/CT SSTR顯像已成為神經內分泌腫瘤影像診斷的"金標準" ，然而其仍有一些缺陷，突出的問題之一是對胰島素瘤較低的檢出率。文獻報導SSTR顯像對胰島素瘤診斷的靈敏度約30%～50%，這是由於胰島素瘤本身表達SSTR較低所致。胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）受體顯像很好地彌補了這一不足。自2008年GLP-1受體顯像診斷胰島素瘤的病例被報導以來，陸續有111In、99Tcm、68Ga標記的GLP-1受體顯像診斷胰島素瘤的臨床研究見刊。本期刊出1篇68Ga PET/CT GLP-1受體顯像（68Ga-exendin-4）的前瞻性臨床研究，該研究樣本量大（109例患者），結果示68Ga-exendin-4診斷胰島素瘤患者的靈敏度為98.96%，對病灶的陽性預測值為100%，具有很大的臨床意義和參考價值。相信隨著這一技術的推廣應用，胰島素瘤的影像診斷格局將發生改變。
推動68Ga標記顯像劑研究和發展的重要動力之一是需要彌補18F-FDG在某些疾病診斷方面的缺陷。前列腺癌是18F-FDG診斷的"盲區"之一，文獻報導半數以上的前列腺癌及其轉移灶為FDG假陰性，並且由於18F-FDG在鑑別腫瘤和炎性反應時的非特異性，僅約20%的前列腺18F-FDG攝取增高灶被證實為前列腺癌。以前列腺特異性膜抗原（prostate specific membrane antigen, PSMA）為基礎的示蹤劑改變了這一現狀。以PSMA為基礎的分子探針自被報導以來，不斷被研究和改進，也形成了較理想的68Ga標記PSMA化合物的技術，68Ga-PSMA於2012年首次應用於前列腺癌患者。此後，68Ga-PSMA對前列腺癌的影像評估迅速成為核醫學研究熱點，並很快發展出以PSMA為基礎的前列腺癌PRRT。國內近年陸續有單位開展68Ga-PSMA在前列腺癌中的臨床研究，本期刊出1篇68Ga-PSMA PET/CT對去勢抵抗性前列腺癌病灶探測的臨床研究，對於前列腺癌的臨床診治有較大參考價值，也有助於國內核醫學和其他領域相關人員認識這一技術。相信隨著68Ga-PSMA PET/CT的臨床應用和推廣，核醫學技術將在臨床佔有更重要的地位。
肝癌是18F-FDG PET/CT診斷的又一弱項。近10餘年核醫學領域多採用18F-FDG聯合11C-乙酸鹽的方法診斷肝癌，這能夠較好地解決18F-FDG在肝癌診斷中的假陰性問題。但是由於11C必須經加速器生產，並且半衰期短，所以僅限於少數安裝了加速器的單位使用，並且無法實現11C-乙酸鹽的商業供應，故該方法在臨床上推廣受限。68Ga由發生器製備，成本低廉，半衰期適宜，若能篩選出理想的肝癌分子靶點，可能會有利於臨床應用和推廣。本期刊出1篇68Ga標記的氨肽酶類（CD13）顯像劑——68Ga-NGR的臨床前研究。該顯像劑自2014年被文獻報導以來，已用於多種CD13陽性的腫瘤細胞或動物模型研究中。本期文章研究了高分化肝癌以及對照腫瘤裸鼠模型的68Ga-NGR顯像，初步顯示出其在高分化肝癌方面的價值。
68Ga標記顯像劑在近10年發展迅速，除腫瘤之外，68Ga標記顯像劑在心肌灌注、肺灌注/通氣顯像等方面的研究也在穩步發展。每種新的顯像劑從誕生到臨床應用都需要走很長的路：從分析現階段臨床實踐中待解決的問題開始，到研究特定的分子標記物、靶點，篩選理想的化合物，研究並優化合成、標記技術，細胞學、組織學，再到在體影像學的臨床前研究和驗證，最後走向臨床研究和應用。在百花齊放的研究背後，更重要的是，通過多學科合作及有關政府部門支持等把有價值的新技術應用於臨床實踐並推廣，造福患者。
來源：中華核醫學與分子影像雜誌2017年第37卷第3期
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