電影《十二宮》根據60年代末美國加州北部發生的多起連續兇殺案的真實事件改編，自稱「十二宮」（Zodiac）的連環殺人兇手，總是出沒在夜深人靜的街頭，用殘忍的殺人手段開展「狩獵」，每次殺完人後留下一個專屬符號，隨後向《舊金山紀事報》寫了一封舉報自己殺人的信件，內容詳細描述了自己殺人的各種細節，並且留下了密碼、線索，利用媒體公然挑釁警方，表明下一步行動。對案件意興盎然的記者羅伯特和保羅艾瑞聯合警察大衛展開調查，但是每一次的追捕都被殺手逃脫，幾人變得無可奈何。十多年間也沒能將其抓住，這場「貓鼠遊戲」在不斷的進行中，整座城市也陷入恐慌。
影片中「十二宮」殺手疑似有兩位，一位是警察大衛鎖定的頭號嫌疑人——亞瑟·李·艾倫，也是羅伯經過層層調查最終確認的殺人兇手。另一位則是羅伯在調查過程中碰到的電影放映員——馮，他是經過筆跡鑑定最有可能的人。然而結局懸而未決，並沒有真正袒露誰是真兇，而且在現實社會中，李被指證後也因心臟病發死亡，於是變成了一個懸案，至今未決。
「十二宮」沒有固定的犯罪模式，最初他特別針對女性，凡是經過他手的女性無一生還，而男性僅有唯一倖存者存活——梅休，梅休也成為了最終指證者。他巧妙地利用媒體的影響力訴說自己內心的想法，他向公眾人物梅爾文·貝利求助，聖誕夜前夕沒能找到度假中的貝利，他對管家留下了一句「今天是我的生日，我要殺人」，這個生日成了找出真兇最後的關鍵——12月18日。
如何講好故事
導演大衛·芬奇向觀眾呈現了一個完美的故事，他曾表示「我和哈裡做了大量的研究工作，就是為了不重複《七宗罪》的風格。其中包括儘量讓它通俗化，讓觀眾接受他們所見的是真實發生的。我們不想誇大事實或者設計任何多餘的東西來吸引觀眾。」《十二宮》根據真實的歷史兇殺案件改編，借用電影這個媒介講述了多起兇殘的殺人案件，以時間線貫穿全程，弱化了戲劇性的矛盾衝突，取而代之的是客觀的殺人回憶記錄，添加些許的真實與虛假在其間，按照完整的時間線以流水帳的記事形式進行完美呈現。
懸疑大師希區柯克的電影《精神病患者》中浴室殺人片段，短短的48秒內，切換了78次鏡頭，整個過程沒有血腥的場面，只有女士的尖叫聲以及刀的影子，導演運用蒙太奇、節奏、燈光、一系列的場面調度加之音響手法的綜合運用，讓恐怖效果達到了無法企及的地步。對比《精神病患者》的殺人片段，《十二宮》看上去則是處於一種極其冷靜、壓抑的氛圍之中，諸如兇手在湖邊進行殺人的時候，鏡頭像是旁觀者一般，在一旁進行審視觀看，結合中景和全景呈現描寫殺人過程，兇手冷靜的用槍指著情侶二人命令其趴下，隨後將其捆綁，從懷中掏出刀，連捅十多刀，整個過程沒有快速正反打鏡頭的交織，也沒有特寫鏡頭的呈現，有的只是男女的求饒聲以及中景及全景鏡頭的記錄。這種客觀記錄式的鏡頭儘管沒有營造出恐怖的氛圍，但是能夠感受到兩人面臨死亡的那種絕望與恐懼，好似明明有人在身邊，卻沒有任何人出手相救，直到自己鮮血流幹，閉上眼睛，一點點走向死亡的黑暗。
（兇手在湖邊殺害情侶）
影片開頭戴琳和梅休被殺害時，光直射被害者的臉部，而殺手被籠罩在黑暗之中，帶有極其不符合場景的輕快節奏感的背景音樂，仿佛在告訴觀眾，殺人於兇手而言就是一場遊戲，他處在殺人的興奮之中，沒有絲毫的負罪感。
計程車裡兇手在進行著作案，伴隨著被害者的死亡，大衛·芬奇的鏡頭從計程車內緩緩地向外拉出，兇手在殺人現場的動靜、電影配樂以及附近嘈雜的居民的報警聲混合在這一場景中，仿佛時空在這個段落中也被聲音設計混合了。隨著鏡頭的緩緩後撤，段落尾部，這輛作為兇案現場的黃色計程車也陷進了黑暗。這個謀殺案件作為影片開篇橋段，謀殺鏡頭看似簡單，漆黑的夜晚、無人的郊外，兩個角色在車內被「十二宮」殺害，鮮血四濺。但其實這個段落是在攝影棚內拍攝，外景是數字繪景，車內兩個角色是由不同的背景板用藍幕合成拍攝的，每一滴血都是CG用特效合成。導演企圖運用光影藝術的呈現來營造一種歷史感、真實感，混雜著黃綠元素，減少了特殊照明及修飾光，從第三視角出發追求真實，進行客觀記錄。
而影片中最驚心動魄的一段便是羅伯與馮的一段對話，羅伯在匿名信的指引下以為瑞克是真兇，於是通過以前瑞克所在的電影放映店員工馮來進行調查，當羅伯告訴馮自己認為殺人兇手是瑞克的原因，是因為一張手繪電影海報的字跡是和兇手字跡最為相像時，馮堅定的告訴羅伯這張海報是自己畫的，霎時間觀眾的心隨著羅伯一起提到了嗓子眼，變得瞬間精神緊繃手腳發冷，特別是當馮的家中有極為少見的地下室，一進門就將門反鎖，知道所謂的殺人手段及細節，並且邀請羅伯去地下室看當年的手繪原稿，羅伯看到了昏暗的地下室，有著水滴答滴答的聲音，馮壓低了嗓子沉默嘆氣的聲音跟每晚恐嚇電話那頭的聲音一樣……
這般一系列行為就差承認自己是殺人兇手，即將掏出槍殺死羅伯時，一下之間峰迴路轉，馮不僅沒有加害於羅伯，還放走了羅伯。影片最後雖然沒有明確的指明兇手是誰，但是給出的種種證據都指向了李，也有的人說或許馮才是真正的殺人兇手，或者兇手根本不止一個人，但是誰又知道真相究竟是什麼呢？也許這便是大衛·芬奇的高明之處吧。
人類是最危險的動物
影片開端破譯密碼的時候，羅伯提到在《THE MOST DANGEROUS GAME》中有這樣一句話：「人類是最危險的動物」，電影中若瑟夫公爵將獵殺人類視作運動的電影，與最大嫌疑犯李·艾倫的犯罪歷程高度相似。李·艾倫作為最大嫌疑犯，他的犯罪對象毫無針對性的人物，不論是熟人還是陌生人都沒能逃過他的殘忍，連續的殺人犯罪讓他宣稱：「自己沒有辦法停止殺人」，他就像一個不定時炸彈，不知道下一個被害者會是誰，導致整個城市陷入恐慌。Jerry M. Burger將人格解釋為「穩定的行為方式和發生在個體身上的人際過程。」
美國精神病學會認為人格是指感知、涉及和思考廣泛的社會和個人背景下所展現的環境和自我的持久模式。而李所展示的人格則可以被認定為是變態人格，即人格障礙，人格障礙多開始於青春期或成年早期，變態人格型社會人會對社會產生排斥和頻繁衝突。
李平日裡的穿著打扮極其普通，身材高大的他穿著簡單的襯衫，外面套著油廠服裝，戴著手錶，穿著海軍靴子，與其他工人無異，普通的不能再普通，而這樣一個在人群中不顯眼的人卻與殺人兇手有著種種相似之處。根據精神障礙診斷統計手冊（DSM），認為反社會型變態人格具有以下幾個特徵：不遵守社會規範或刑法、無責任感、易怒性和異常的攻擊性、不顧他人安危、缺乏自責和罪惡感。除了生物因素如大腦神經中樞損傷之外，還有一個重要的環境因素，如家庭環境對變態人格的影響。
李所居住的拖車黑暗無光、窗簾緊閉，籠子裡關著鼠類動物，水槽裡還有幾隻放養的松鼠，桌子上有著與性相關的書籍，柜子裡放著手槍，衣櫃裡放著M1步槍……種種跡象都暗示著李是真正的連環殺人兇手，他因為性侵孩童被學校開除，會用左手寫字，戴著與Zodiac同名的手錶，案發當天出現在現場，車裡還有帶有血跡的刀……然而這一切都是間接證據，沒有直接證據表明他是兇手。看似李並不具備尋常的犯罪動機，他不求財：殺害了計程車司機僅僅帶走了8塊2毛；他不是仇殺：被害者都是隨機選定的路人。
然而李更可能患有偏執精神分裂，年輕時對艾琳的求愛失敗導致他殺害艾琳和梅休，工作上他對孩童的猥褻導致丟失工作，被視作可怕分子，之後又與工作夥伴發生種種矛盾，與人相處不和諧，這個社會好像沒有他能夠與之交談的對象，一系列的事件導致他越來越偏執殘忍，他無法從殺人的快感中走出來，只要痛苦時分他就需要依靠殺人來緩解自己內心的壓抑情緒，也許這就是為什麼唯一一次暴露自己是在他生日當天，他也渴望尋求幫助，但求助無果只能繼續殺人來釋放自我。
不同角色，不同人生
（警察陶希<右>試探李·艾倫）
馬克·魯弗洛飾演負責調查案件的警察大衛·陶希（David Toschi）對「十二宮」展開緊密追捕，然而遲遲未果。在一次告密者的信息提供中，引出了犯罪嫌疑人——亞瑟·李·艾倫。相同的鞋子尺碼、相似的體型外貌特徵、帶血的匕首、猥褻學生遭開除、曾居住在地下室、Zodiac的手錶及圖案、雙寫的字母S、所居住拖車中的槍等等，種種跡象都指向李，唯獨筆跡比對不相符而被排除嫌疑。多年調查未果的大衛逐漸放棄了對「十二宮」的追查，被當成警方的笑料，對自己也失去了信心。
小羅伯特·唐尼飾演名記者保羅·艾瑞（Paul Avery）自負地認為「十二宮」並未真正犯罪，而是借用報紙刊登過的他人罪行來譁眾取寵，以此引起媒體關注。此外，保羅通過媒體搶先報導了嫌犯信息，使得警方處於被動狀態，與大衛產生矛盾分歧。因其在報導文章中提及「Possibly a latent homosexual」<十二宮有潛在同性戀傾向>而遭到恐嚇信件的威脅。在一天天的恐懼中，保羅這位名記者變得自暴自棄，終日與酒精作伴，渴望用酒精來麻痺空虛的精神世界。
傑克·吉倫哈爾飾演的羅伯·葛雷史密斯（Robert Graysmith）是就職於《舊金山紀事報》並痴迷於解謎題的一名漫畫家，他對「十二宮」殺手有著不一般的嗅覺，從第一封信開始便搜集一切線索，不斷進行深入調查，成了掌握線索最多的一人。經過多年調查，警察和記者們都漸漸放棄追尋真相，對殺手信件視而不見，而羅伯仍然固守己見，層層追尋。然而他在午夜會收到殺手的恐怖來電，妻子也因為他的偏執以及害怕遭受報復而帶著孩子們離開。羅伯曾向妻子坦言說：「因為沒有人願意做」，於是在他堅持不懈的努力下，他追蹤到了殺人兇手「十二宮」，並主動去見了這個曾給他帶來精神折磨的人。與殺手見面的那一瞬間，殺手的眼神突然變了……他將「十二宮」的連環殺人案編撰成了暢銷小說，最終功成名就。
（見到羅伯後眼神發生變化的頭號嫌犯李）
在沒有遇見「十二宮」之前，他們一個是前途無量的警探精英，一個是名震四方的著名記者，一個是默默無聞的漫畫家，面對人生道路的不同抉擇，他們的生活徹底被顛覆，如同朝靜謐的湖水投擲一塊大石頭，一個未露面的殘暴殺手將他們的生活攪得亂七八糟。有的人聲名狼藉，而有的人名聲大噪。與其說電影在講述事件的發展，不如說是向大眾展現了不同的人生。總以為在結尾兇手會被法律制裁，以還受害者一個公道，但不論是電影還是現實最終都未能確定李是否是真正的兇手，連同犧牲的還有那些警察、記者、證人的一生。羅伯的執著也許毫無意義，但是他是在堅持他自己，他極力需要給自己耗費了14年的人生一個交代，哪怕看不到希望，也不能放棄，要一直無所畏懼的堅持下去，因為堅持，便是希望。
大衛·芬奇導演的電影經常因為陰鬱的基調，而被當做作是充滿消極性的避世電影，但是通過對電影進行細緻深入的解構，讓觀眾看到了其對於殘酷命運的無言反抗，對社會的批判以及對人性的剖析，就好比在黑暗寒冷的無盡洞穴中突然看到了遠處傳來一縷微光，那是一種不一般的存在，能夠讓人感到堅定和希望。