生物谷報導：來自美Jewish國立醫療研究中心（National Jewish Medical and Research Center），中國農業大學生物科學學院，霍華德休斯醫學院，清華大學與中國醫學科學院（中國協和醫科大學）醫學分子生物學國家重點實驗室（National Key Laboratory of Medical Molecular Biology）等處的研究人員通過獲得JHDM3A催化核心與甲基化H3K36多肽底物的複合結晶結構，加深了對組蛋白去甲基化的機制及特異性的了解。這一研究成果公布在《美國國家科學院院刊》（PNAS）網絡版上。
文章的通訊作者是來自Jewish國立醫療研究中心的John Kappler，及張公義（Gongyi Zhang，音譯）博士，後者早年於中科院生物物理所獲得博士學位。
在基因組中除了DNA和RNA序列以外，還有許多調控基因的信息，它們雖然本身不改變基因的序列，但是可以通過基因修飾，蛋白質與蛋白質、DNA和其它分子的相互作用，而影響和調節遺傳基因的功能和特性，並且通過細胞分裂和增殖周期影響遺傳，科學家們將這一種遺傳方式稱為表觀遺傳學（epigenetics）。
組蛋白甲基化是表觀遺傳修飾方式中的一種，參與了異染色質的形成、基因印記、染色體失活和基因轉錄調控等，其中jumonji C (JmjC)位點是介導組蛋白賴氨酸去甲基化的一個催化位點。
在這篇文章中，研究人員獲得了JHDM3A（jumonji C (JmjC)-domain-containing histone demethylase 3A，也稱為JMJD2A）催化核心與甲基化H3K36多肽底物的複合結晶結構，從中研究人員發現JMJD2A和多肽之間的相互作用是這個酶和多肽的主要部分。另外多肽結合的特異性主要是由多肽的的初級結構決定的，也就解釋了JMJD2A對於H3K8和H3K36具有特異性，而對其它甲基化殘基，譬如H3K27沒有這種特異性。
除此之外，研究人員還發現一種特殊的甲基化基團的特異性是受到多因素影響的，比如酶催化中心的空間，及靜電環境等。這些都有助於我們加深對組蛋白去甲基化的機制及特異性的了解。
原始出處:
Published online before print June 13, 2007, 10.1073/pnas.0704525104
PNAS | June 26, 2007 | vol. 104 | no. 26 | 10818-10823
OPEN ACCESS ARTICLE
Structural basis of the recognition of a methylated histone tail by JMJD2A
Zhongzhou Chen*,, Jianye Zang*, John Kappler*,,, Xia Hong*, Frances Crawford*,, Qin Wang*, Fei Lan¶, Chengyu Jiang||, Johnathan Whetstine¶, Shaodong Dai*,, Kirk Hansen**, Yang Shi¶, and Gongyi Zhang*,**,
*Department of Immunology, National Jewish Medical and Research Center, Denver, CO 80206; College of Biological Sciences, China Agricultural University, Beijing 100094, China; Howard Hughes Medical Institute, National Jewish Medical and Research Center, Denver, CO 80206; ¶Department of Pathology, Harvard Medical School, Boston, MA 02115; ||National Key Laboratory of Medical Molecular Biology, Peking Union Medical College, Tsinghua University and Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100084, China; and **Department of Pharmacology and Cancer Center, School of Medicine, University of Colorado Health Sciences Center, Aurora, CO 80045
Contributed by John Kappler, May 14, 2007 (received for review May 2, 2007)
The Jumonji C domain is a catalytic motif that mediates histone lysine demethylation. The Jumonji C-containing oxygenase JMJD2A specifically demethylates tri- and dimethylated lysine-9 and lysine-36 of histone 3 (H3K9/36me3/2). Here we present structures of the JMJD2A catalytic core complexed with methylated H3K36 peptide substrates in the presence of Fe(II) and N-oxalylglycine. We found that the interaction between JMJD2A and peptides largely involves the main chains of the enzyme and the peptide. The peptide-binding specificity is primarily determined by the primary structure of the peptide, which explains the specificity of JMJD2A for methylated H3K9 and H3K36 instead of other methylated residues such as H3K27. The specificity for a particular methyl group, however, is affected by multiple factors, such as space and the electrostatic environment in the catalytic center of the enzyme. These results provide insights into the mechanisms and specificity of histone demethylation.
demethylase | oxygenase | JmjC | epigenetic | chromatin
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