美國科學家合成新鹼基可體內複製 基因語言多了兩個字母

2021-01-08 觀察者網

一夜之間,科學家徹底改變了地球的生命史。在漫長的歲月中,所有生命的遺傳密碼只有兩對鹼基組合,現在,人類合成了第三對。5月7日,權威科學雜誌《自然》期刊在線發表了美國加州斯克利普斯研究所(The Scripps Research Institute ,TSRI)的這項研究。雖然這對新鹼基目前僅與自然界複製系統「兼容」,還不能製造蛋白質,但這一突破打破了已有的構造規律,帶給我們無盡的想像,從研製新藥到創造另一種生命,一切皆有可能。

生命語言太貧乏——上帝不在乎,我們在乎

自然界的遺傳語言只有4個字母,即構成DNA的4種鹼基:A、T、C、G,其中A與T、C與G兩兩配對。此外還有一種鹼基U只出現在RNA裡,取代T在DNA中的角色。(RNA中有D、I等稀有鹼基,但極為罕見)雖然生物豐富多彩,但一切多樣性歸根結底都由兩對鹼基承載。幾十億年來,似乎還沒有什麼生物對此提出「異議」,但人類顯然有自己的想法。

美國科學家合成新鹼基可體內複製

最遲在上世紀60年代,已經有科學家在思考,生命是否能用其他化合物存儲遺傳信息。但直到1989年,人類才獲得實質性突破。瑞士聯邦技術中心的史蒂芬·本納(Steven Benner)將特殊形式的C和G鹼基(iso-C,iso-G)加入DNA。這些鹼基被研究者稱為「滑稽字母」,但結果毫不滑稽、相當振奮人心——DNA在試管中能自我複製,並能轉錄成RNA,合成蛋白質。

近些年來,還有不少關於「新鹼基」的報導。但它們要麼是不能在體內穩定複製的人工鹼基,要麼是在生物體內從「普通」鹼基修飾而來,在嚴格意義上,都不是真正的「新鹼基」。

這怎麼能讓科學家們滿足呢?新研究的通訊作者、美國加州斯克利普斯研究所的化學家弗洛伊德·羅姆斯伯格(Floyd Romesberg)有更大膽的想法:製造全新的鹼基。「如果英語只有四個字母,也許你有三個輔音和一個元音,也許可以寫幾個詞,用它講幾個粗糙的故事。但如果多幾個字母,你就能寫更多東西,儲存更多的信息,就能寫更有意思的詞,更大的詞,更複雜的詞,更微妙的詞,更好的故事。」

所以他致力於添加新的字母。「倒不是說我覺得生命『需要』更多的遺傳信息,但是我認為,如果我們給生命以使用更多字母的能力,我們對它的理解會深入很多。」

「這非常激動人心。」德克薩斯奧斯汀大學的羅斯·泰爾(Ross Thyer)在《自然》上發表評論說,「從試管到活細胞是巨大的進步。」他說現在科學家可以探究一些基本問題了——比如,為什麼生命只使用了這四種鹼基。

科學家的「上帝之手」

拜科學家之賜,人類有望解答更多的「上帝之問」,但這一切得來不易。羅姆斯伯格介紹說,他們研究新鹼基已經有15年。

他們先人工合成各種鹼基類似物,然後測試產物是否能被負責複製DNA的聚合酶識別。在約300種化合物中,篩選出了60種候選者。從2008年開始,該團隊試圖從候選者裡尋找全新的「鹼基配對」,在3600種組合中,他們發現d5SICS和dNaM很有希望,將其命名為X和Y。實驗證明,這對人造鹼基在試管中能自我複製,而且被轉錄成了RNA。不過,它們的配對有些勉強,不是像普通鹼基那樣靠氫鍵綁定,而是靠疏水作用。

新合成的鹼基對d5SICS - dNaM(上)與「普通」的C-G鹼基對(下)

雖然使用了X和Y的代號,但是羅姆斯伯說,「這挺尷尬的,我們的名字糟透了。d5SICS和dNaM這名字只是非常複雜的化學名的簡寫。」羅姆斯伯解釋道,因為他的實驗室過去幾年裡探索了如此多的新鹼基,「我們沒法給每個都起上諸如X、Y、α或者β這樣可愛的名字——實在太多了。」

更大的挑戰在於「體內實驗」,如果新DNA不能在生物體內穩定存在並複製,那麼這項研究的意義就會黯淡許多。科學家為了在移植目標——大腸桿菌上安插「臥底」,求助於某種微藻。其葉綠體的相關基因被編入大腸桿菌後,能合成特殊的轉運蛋白,可將新鹼基轉入細菌體內。含有一對新鹼基的DNA順利進入大腸桿菌後,科學家開始給它們餵新鹼基大餐,當大腸桿菌成長並分裂時,新鹼基也跟著DNA一起複製。數據顯示,新鹼基至少複製了24輪,並維持了近一周時間。當新鹼基斷糧後,大腸桿菌用天然鹼基替代了它們。

這顯示新技術具有極高的安全性。即使有細菌逃逸到自然環境中,因為沒有新鹼基食物,所以註定死去或用天然鹼基。

「全靠人類自己」

科學家研究新鹼基並非只是為了興趣和對生命的理解,也是為了「懸壺濟世」。從來就沒有救世主,新藥不會從天上掉下來。新鹼基的引入可以修飾生物的DNA,再利用這些生物的「肉體」,合成自然界沒有、而人工方法又不易合成、提純的藥品。

開發這種擴展字母表的斯科瑞普研究所已經成立了一家公司,嘗試用這一新技術研發新的抗生素、疫苗和其他產品,雖然距離實際應用還有相當的距離,畢竟對應什麼胺基酸,能否被蛋白質「翻譯」系統識別,都是巨大的難題。

更強大的DNA儲存器或計算機也不會憑空產生。新增加兩個字母,DNA計算機就有望從4進位升格為6進位,存儲能力和運算能力將得到空前提升。不過,「傳說中」的DNA計算機也存在不足,讀寫速度慢,且穩定性很難保證。

但這一小步開啟了無限的未來。「有沒有可能添加更多的鹼基呢?」泰爾在《自然》的評論中說,「能不能用這些新零件創造出更複雜的生物呢?」

6種鹼基意味著更龐大的胺基酸編碼庫。天然胺基酸只有20種?那麼多出的名額就給人工合成的胺基酸吧。完全人造的生命或許都不再是空想。

在評論的結尾處,泰爾說,「而今的遺傳學發現了一種機制,可以誕生更加豐富的生物多樣性,並有可能創造更加美好的生物學未來。」

理論上,新增加的鹼基將大大擴充胺基酸編碼庫,從而製造更多種類的蛋白質

(綜合《自然》、果殼網等)
 

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