出品：科普中國
製作：劉莎莎 （中國科學院微生物研究所）
監製：中國科學院計算機網絡信息中心
2020年，新冠疫情改變了每一個人的生活，很多人都被新冠疫情的陰影籠罩著，反倒忽略了每年都不會缺席的流感的潛在風險。
人類史上流感病毒大流行
流感病毒（Influenza virus, IV）也就是流行性感冒病毒。由於病毒能夠在空氣中迅速傳播開來，它常常會引起區域性的感染大流行，是目前世界上所面臨的最嚴重的傳染病之一。
△1981年西班牙流感造成上千萬人死亡 （圖片來源：uux.cn）
1918年西班牙流感（H1N1）造成全球約10億人感染，超過2000萬人死亡，總死亡人數比第一次世界大戰中的死亡人數還要多，其中青壯年的死亡率較高，是影響最大的一次流感大流行（Tumpey等，2005）；
1957年的亞洲流感（H2N2）造成的死亡人數約為200萬；
1968年的香港流感（H3N2）造成約100萬人死亡；
2009年的新型 H1N1流感流行也造成超過萬人死亡（Fineberg，2014）。該流感首先在墨西哥和美國出現，隨後蔓延到其他國家。
而季節性流感更是一個嚴重的公共衛生問題，季節性流感的發病率在不同年份之間變化很大，平均每年全球大約36000例死亡和20多萬人住院與流感病毒直接相關,美國每年花在流感相關的直接費用超過100億美元。
△圖片來源：Veer圖庫
同樣是引起流感大流行，但是病毒可能不一樣
流感病毒，屬於正粘病毒科（Orthomyxoviridae)。根據其感染的宿主範圍的不同，流感病毒可以被分為豬流感、禽流感和人流感等，一般來說，豬流感病毒和禽流感病毒並不會感染人，但也有例外，如1997年在香港首次報導了H5N1禽流感病毒感染人類的病例。目前已經確認可以感染人類的禽流感病毒亞型有H5N1、H9N2、H7N7、H7N2、H7N3，以及最近報導的H7N9。
根據流感病毒核心蛋白（Nuclear protein, NP）和基質蛋白（Matrix protein, MP）抗原性的不同，病毒又可以被分成A（甲）、B（乙）、C（丙）三種類別。
甲型流感病毒（Influenza A virus，IAV）：宿主範圍廣，能感染人、野生鳥類、馴養禽類、馬和豬等動物，致死率極高，曾引起多次世界性大流行，對人類和動物的危害最嚴重；
乙型流感病毒（Influenza B virus，IBV）：僅在人和海豹中發現，引起局限性流行；
丙型流感病毒（Influenza C virus，ICV）：僅在人和豬中散在出現，一般不引起流行。
對於不同的流感病毒毒株，1980年世界衛生組織（WHO）規定了其命名法則，名稱中需包含六個要素：型別（A、B、C）/宿主名稱（人源通常可以省略）/分離地區/編號/分離年份（HA和NA亞型），如 A/Anhui/1/2013（H7N9）表示該毒株是A型流感病毒，人流感（被省略），2013年分離於安徽，編號為 1，屬於 H7N9 亞型。由於只有 A 型流感病毒分 HA、NA 亞型，因而命名時 B、C 型流感病毒都不會標示出 HA、NA亞型。
流感病毒長啥樣？
目前研究的比較清楚的是甲型流感病毒（IAV)，為單股負鏈RNA（single-stranded RNA，ssRNA）病毒，其基因組由8個節段組成，總長度13.6 Kb，具有囊膜結構(Nakajima，1997)。其結構示意圖如下所示：
△甲型流感病毒結構示意圖，引自（Medina和Garcia-Sastre，2011）
甲型流感病毒的8個節段至少編碼13種蛋白：血凝素（Hemagglutinin，HA）、神經氨酸酶（Neuraminidase，NA）和基質蛋白2（Matrix protein 2，M2）；基質蛋白1（Matrix protein 1，M1）、核糖核蛋白（Ribonucleoproteins，vRNPs）、核蛋白（Nuclear protein，NP）、聚合酶蛋白（PB1、PB2、PA）；非結構蛋白NS1和NS2；新發現的PB1-F2、PB1-N40和PA-X(Hu等，2018)。
甲型流感病毒根據病毒表面抗原：血凝素（HA）和神經氨酸酶（NA）的不同進一步劃分為不同的亞型。目前為止，已發現的流感病毒有18個HA亞型（H1-H18），和11個NA亞型（N1-N11），所用組合即為HnNn。
流感病毒如何感染人體並壯大自己的隊伍
多數情況下，人類感染流感病毒從呼吸道開始感染人體。
1）病毒的吸附：在甲型流感病毒複製的最初階段，血凝素（HA）與末端有α-2,6或α-2,3唾液酸（α-2,6-SA或α-2,3-SA)的宿主細胞受體結合，病毒通過受體介導的內吞作用進入細胞（Paulino等，2019；Fujioka等，2018）。
2）病毒的入侵：細胞蛋白酶對血凝素（HA）的切割需要暴露負責病毒包膜和內體膜融合的HA肽（Fontana和Steven，2015）。核內體的酸化也會觸發HA介導的pH依賴性融合，並導致RNP複合物在細胞質中的釋放（Pinto和Lamb，2006）。
3）病毒成分的複製：轉移到細胞核的負義病毒RNA，由RNA依賴性RNA聚合酶轉錄和複製產生了三種類型的RNA分子：互補型正義RNA（（+）cRNA），用作模板產生vRNA；負義小病毒RNA（svRNAs），是調節從轉錄到複製的關鍵；病毒mRNA，將輸出到細胞質中參與蛋白翻譯（Arai等，2016）。
4）新病毒顆粒的組裝和出芽：病毒蛋白在複製和轉錄後被重新定位到細胞核中，子代RNPs在基質蛋白M1和核輸出蛋白（NEP）的協助下輸出到細胞質中進行加工。病毒HA、NA和M2經高爾基體分泌途徑形成成熟蛋白到達質膜，其中M1改變膜的曲率和出芽速度，M2穩定出芽的位置。在出芽後期，M2定位於出芽病毒粒子頸部的脂相邊界，導致病毒粒子的切斷和釋放（Liu等，2017）。
5）成熟病毒粒子的釋放：包裝完整的病毒在NA的作用下，通過切開與唾液酸分子結合的HA使病毒從細胞膜上脫落，從而釋放出大量的病毒粒子（Dou等，2018）。
其大致複製過程如下圖所示：
△甲型流感病毒複製過程，引自（Medina和Garcia-Sastre，2011）
流感病毒由於傳播性、致病性多變等諸多問題，是人類當前面臨的最嚴重的公共衛生問題之一，也嚴重威脅畜牧業生產。流感疫情的爆發不僅嚴重危害了人類的健康，也對世界經濟造成巨大的損失。
此外，不時突現的高致病性禽流感也時刻警示人類新一輪高致病性大流感爆發的潛在性。因此，深入了解並研究流感病毒結構及致病機制等系列問題，從而獲得有效預防及治療手段刻不容緩。
參考文獻：
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