1896年出生於浙江永嘉縣城的梅思平，右前額上有著一個巨大的肉瘤。他從浙江溫州省立第十中學畢業後，以優異的成績考入了北京大學政治系。在校期間，還參加了五四運動，並帶頭火燒趙家樓，也曾是一名熱血青年。
大學畢業後先後任上海商務印書館編輯，國立中央大學、國立中央政治學校教授，江寧實驗縣縣長，江寧區行政督察專員等職，1937年任國民黨中央政治委員會內政委員、軍事委員會第2部專員。抗日戰爭全面爆發以後，在第一次廬山談話會期間，對馬君武先生提出的「焦土抗戰」不以為然，表示「當時餘之感想，以為戰爭談何容易，勝則萬幸，敗則從此萬劫不回」，對堅持抗戰充滿了悲觀情緒。
從廬山下來回到南京以後，便加入了周佛海、高宗武、陶希聖等組建的「低調俱樂部」，對主張抗戰的論調充滿譏諷，大力鼓吹民族失敗主義。
1938年派往香港任國際研究所委員期間，多次與日本人秘密接觸，商談所謂的中日和平條件。11月又受汪精衛的委託，潛入上海，與日軍代表影佐禎昭進行了重光堂密談，商討汪精衛投敵的具體事宜。
汪精衛公開投敵以後，梅思平因牽線有功，先後被任命為汪偽政權的「組織部長」、「實業部長」、「內務部長」等職。
抗戰勝利以後，1945年9月26日清晨，還在睡夢中的梅思平便被軍統特工在家中逮捕，隨後關進了寧海路26號臨時看守所。
1946年5月3日，江蘇高等法院在第一法庭公開審理梅思平，他也成為了汪偽政權中在南京受審的第一個漢奸。
審理梅思平由當時江蘇高等法院院長趙琛親自擔任審判長，陪審推事為葛之覃、鄭禮鍔，檢察官由高等法院首席檢察官李師元擔任，贏梅思平並沒自己聘請律師，由法院指定南京地方法院推事劉賢才為其辯護人，可見對於梅思平一案的審理極為重視。
庭審當天上午7時30分，梅思平由3名憲兵和5名警察從寧海路看守所提出，用汽車押往法院候審，9時正法庭審理正式開始。
當天梅思平穿一件黃色夾袍，青灰色襖褲，黃皮鞋，手拿辯護書，表情故作鎮定，對參與庭審的圍觀群眾表現得極為不屑。
檢察官根據法庭調查提出了梅思平四點罪狀：1、被告推動所謂的「和平運動」,圖謀反抗本國；2、偽國府《還都宣言》中關於不承認重慶中央政府一節，更屬圖謀顛覆政府，消滅本國力量；3、供給日本軍糧先後達153000餘石，難謂偽中宣部刊物所載數字不足採為證據。4、濫發偽鈔系由偽中央政治委員會決議，而被告該時適為委員之一。
面對法庭審理，梅思平極力狡辯，百般抵賴，拒不認罪。
5月9日上午10時，江蘇高等法院第一法庭再次開庭對梅思平一案進行了宣判。根據「民國三十五年度特字第一號首都高等法院刑事判決書」，判決梅思平共同通謀敵國、圖謀反抗本國，處死刑，褫奪公權終身，全部財產除酌留家屬所需生活費外沒收。」整過宣判僅持續了13分鐘，全程梅思平臉色蒼白，渾身發抖。
梅思平為了能夠免於一死，不斷地提出抗告，稱自己在任偽職期間，曾做過有利於抗戰及有利於人民的工作，如縮小敵人吸收物資之區域，減少敵人統制物資之品種，且竭力恢復本國工業等。
但最高法院認定「聲請人迭經承認為始終參加所謂和平運動之分子，核其行為，即通謀敵國，圖謀顛覆決定抗戰國策之國民政府，於敵人卵翼下組織偽政府，使中華民族永淪於萬劫不復之地位……聲請人所稱有利抗戰之辯解，已不攻自破。縱其任偽職期間一二設施或亦有裨於人民，如聲請人自詡為利民之事實，究其極度使人民苟安偷活，長為亡國奴，權衡輕重，小惠實不足蔽其大辜。況聲請人雖曾標榜中日經濟提攜，實在一任敵人侵略，觀其親自參與議決之偽中央政治會議所通過之關於中國與日本國間基本關係條約，至舉國防止必要之埋藏資源，拱手讓敵。原判決對此未加闡述，雖微欠周詳，但既不足為量刑上參考，於原判決無所影響。」百般狡辯的梅思平最終註定難逃一死。
1946年9月14日上午9時，梅思平看到兩名法警出現在牢房門口，便知死期已至。穿上一件白色絲綢大褂，腳穿緞鞋，手拿一卷遺書被法警押往了刑場。
臨刑之前，梅思平將自己寫的四封遺書擺脫法官轉交，一封是寫給蔣介石的，一封是寫給當時司法行政部長謝冠生及次長洪陸東、謝瀛洲等人，一封寫給自己的兄弟梅仲協、梅祖蔭，一封寫給自己的老婆王綬卿。
步入刑場後，梅思平面對憲兵希望行刑的時候能夠乾淨一點，給自己一個痛快，並要求法官轉告家屬，將自己的屍體不要埋葬在南京。
隨後行刑的憲兵對著梅思平後腦就是一槍，子彈從他右鼻射出，當即倒地斃命。
梅思平被槍斃以後，由他弟弟梅祖芳前來為他收屍。當時為了讓他死相好看一點，還曾花法幣50萬為他修補了右鼻梢出的子彈孔。梅思平的家人當時還對他作為漢奸被槍斃心有不滿，給他掛出的輓聯中稱「絕代聰明，掩棺尚待百年評」。