王芙蓉:癲癇持續狀態指南更新及國內專家解讀|CSA&TISC2018_癲癇...

6月30日，在中國卒中學會第四屆學術年會暨天壇國際腦血管病會議2018的卒中院內管理指南與實踐——卒中與癲癇分論壇上，來自華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院神經科的王芙蓉教授做了題為「癲癇持續狀態指南更新及國內專家解讀」的精彩報告。

定義

1. 癲癇持續狀態定義

➤ 癲癇持續狀態（SE）：成人和5歲以上小兒，全身驚厥性發作持續5分鐘以上或5分鐘以上的反覆發作，發作間期意識不能完全恢復者。

➤ 難治性癲癇持續狀態（RSE）：當足夠劑量的一線抗SE藥物，如苯二氮卓類藥物後續另一種抗癲癇藥物治療仍無法終止驚厥發作和腦電圖癇性放電時，稱為RSE。

➤ 超級難治性癲癇持續狀態（super- RSE）：2011年 Shorvon在第3屆倫敦·因斯布魯克SE研討會上提出：當麻醉藥物治療SE超過24h（包括麻醉劑維持或減量過程），臨床驚厥發作或腦電圖癇性放電仍無法終止或復發時，定義為 super- RSE。

初始治療失敗，31%～43%的患者將進入RSE，其中50%的患者可能成為 super-RSE。在美國難治性癲癇的發病率為2000－6000例，並有很高的死亡率和致殘率。

緊急處理除即刻靜脈輸注麻醉藥物外，還須予以必要的生命支持與器官保護，以防驚厥時間過長導致不可逆的腦損傷和重要臟器。

2. 癲癇發作持續時間

➤ Gastaut等通過對數千例全面強直陣攣發作（GTCS）的臨床觀察發現，強直期＜20秒，陣攣期＜30秒；

➤ Kramer報導繼發性GTCS平均持續時間53秒；

➤ Theodore等通過視頻腦電圖監測證實，維發性GTCS病人一次發作平均時間62秒（16－108秒）；

➤ Shinnar等報導兒童一次驚厥性癲癇發作持續時間一般不超過4分鐘；

➤ Lowenstein等建議在成人及兒童（＞5歲）中，將全身驚厥性持續狀態持續時間定義為5分鐘以上。

目前臨床上對SE的時間窗的規定多種，如5、30分鐘。Meldrum等發現1次癲癇發作超過30分鐘即出現不可逆的神經元損傷，Theodore、ShInnar的臨床研究顯示已經發生5分鐘以上的全面強直陣攣發作，幾乎不可能終止。 

 

現在很多學者傾向認為，全面型驚厥發作持續5min就應考慮為癲癇持續狀態。但是這樣一個定義也沒有得到很明確的認可：①支持依據：依據臨床和視頻腦電圖，發作很少超過2分鐘；②反對證據：有些發作10－29分鐘，不經處理，可以自行緩解

研究表明如果驚厥發作持續超過5分鐘～10分鐘，沒有適當的止驚治療很難自行緩解。發作時間＞30分鐘，腦會喪失系統性自動調節能力，並向過度興奮轉移。發作時間越長，越難於控制，會增加產生永久性腦損傷的機率。

因此，癲癇癇持續狀態應做為急症處理，儘快控制發作應該在驚厥超過5分鐘後即按照GCSE開始處理，大於30分鐘而且兩種止驚藥未能控制者就按照難治性癲病持續狀態（RSE）治療方案進行。

流行病學

1. 癲癇持續狀態的發病率

美國癲癇持續狀態發病率為18～41人/10萬人/年，歐洲全面性驚厥性持續狀態（GCSE）發病率為3.6～6.6/10萬人/年，非驚厥性持續狀態（NCSE）發病率為2.6～7.8/10萬人/年，各地區關於SE的死亡率文獻報導不一，死亡率從3.45～39%不等。 

在中國4%～16%的癲癇患者一生中至少經歷一次SE，老人（60－65歲）和新生兒、嬰幼兒SE發病率明顯高於普通人群，10%－25%發生在嬰幼兒。

SE的發病率和死亡率受年齡和臨床發作形式影響，GCSE佔所有SE的70%，並表現為最嚴重的緊急情況，GCSE發作後30天內，死亡率為11%－37%，約1%－2%癲癇患者直接死於SE，生存者中48%出現精神發育退滯，37%有神經功能缺損，其中9%神經功能缺損直接來源於SE。

2. 卒中病人的SE現狀

卒中後SE的發病率為9%－24.8%，SE可表現為卒中首發症狀，卒中伴SE患者的死亡率為33%-53%。約2/3的病人在急性期起病（7日內），並且急性期起病患者有更高的SE復發率和死亡率。

SE發生率與卒中的類型、卒中危險因素、受累的皮質部位及大小、腦電圖結果無顯著相關。卒中是SE的主要病因之一，積極有效的終止SE是良好預後的保障！

3. 卒中NCSE現狀

缺血性卒中患者NCSE發生率比驚厥性SE高，尤其在急性期；出血性卒中發病率為18%。以上兩種情況，雖然NCSE更容易出現治療延遲，但沒有明顯證據表明治療延遲與不良預後、AED反應率相關

在動脈瘤性SAH中NCSE發生率為3－13%，與死亡率高度相關(83-100%)。在SAH病人中是否需要連續EEG監測與預防使用AEDs尚存爭議。

病因

1. 常見原因

不適當停用AEDs；急性腦病\腦卒中\腦炎\外傷\腫瘤＆藥物中毒，個別病人原因不明。

2. 誘因

不規範AEDs治療；感染；精神因素；過度疲勞；孕產；飲酒。

發病機制

1. 突出遞質假說

2. 難治性SE發病機制

難治性SE發病機制的研究多局限於動物實驗，目前尚未定論，根源認為以下幾點：GABA受體結構改變；GABA受體介導的神經遞質缺乏；穀氨酸過量釋放；藥基因激活；N－甲基－D－天冬氨酸（NMDA）受體活性增加。

難治性SE對苯二氮卓類等藥物耐藥是由於持續癲癇活動改變了GABA型受體的結構和功能，過量釋放的穀氨酸作用於NMDA型受體和離子通道，使突觸過度興奮，導致癲持續發作。SE能夠誘導血腦屏障中P－糖蛋白等多藥耐藥轉運體的過度表達，減少腦中P－糖蛋白底物（如苯妥英鈉、苯巴比妥等）的濃度，從而降低了AEDs療效。

分類

1. 國際抗病聯盟2001年的分類

➤ 全面性癲癇持續狀態

 · 全面性強直陣攣癲癇持續狀態

 · 陣攣性癲癇持續狀態

 · 失神性癲癇持續狀態

 · 強直性癲癇持續狀態

 · 肌陣攣性癲癇持續狀態

➤ 局灶性癲癇持續狀態

 · Kojevnikov部分性持續性癲癇

 · 持續性先兆

 · 邊緣性癲癇持續狀態

 · 伴偏側輕擁的偏側抽搐狀態

2. 根據癲癇發作持續時間及治療反應分類

➤ 早期SE（ impending SE， Early SE）：＞5min

➤ 確定性SE（ Established SE）：＞30min

➤ 難治性SE（ Refractory SE，RSE）：對二線治療無效，需全身麻醉治療，通常＞60min

➤ 超難治性SE（ Super RSE）：全身麻醉治療24h仍不終止發作，其中包括減停麻醉藥過程中復發

 

3. 根據癲癇發作類型

➤ 驚厥性SE（CSE）：包括全面性CSE和局灶性CSE。

➤ 非驚性 SE（NCSE）：需滿足以下條件：①明確的和持久的＞30min行為、意識狀態或感知覺改變；②通過臨床或神經心理檢查證實上述改變；③EEG持續或接近持續的陣發性放電；④不伴持續性的驚厥症狀如肌肉強直、陣攣等。

診斷及鑑別診斷

1. 診斷要點

➤ 病史及臨床表現：患者有癲癇發作史，其他病史，目擊者提供詳細發作過程及表現，對診斷有重要意義（滿足診斷標準）；

➤ 腦電圖：可見尖波、棘波、尖­慢波或棘­慢波等癲癇樣放電，在診斷、鑑別診斷、分類、監護、療效判斷等方面有重要價值；

➤ 神經影像學檢查：確定腦結構異常或病變，有時可作出病因診斷

➤ 鑑別診斷其他類似於癲癇持續狀態的發作是很重要的，如低血糖，A－S症候群。

2. 診斷需注意的問題

➤ 微小性SE：診斷較困難，需依靠腦電圖來確診。臨床上，長時間昏迷和僅有肢體、面部或腹肌微小抽摘，或眼球震顫的患者，腦電圖可顯示有節律的發作性放電。死亡率65%；臨床表現和腦電圖可能是平行的，也可能差異很大。

➤ 癲癇電持續狀態：以腦電發作性放電為特徵，沒有抽搐或陣攣發生。

➤ 不典型EEG改變構成EEG上一次放電的原因往往難以確定。如果有典型的EEG改變，則診斷不難，很可能通過臨床即可診斷。

➤ 當突發放電連續而沒有明顯的演變，腦電圖診斷變得更加讓人疑惑，可依靠觀察節律性棘波、尖波，甚至三相慢波或棘－慢放電而確診。

➤ 臨床常見的微小或電持續狀態可在EEG中顯示三相波，需與肝性昏迷鑑別。此時，病史和其他臨床資料就尤為重要。

3. GCSE的演變

GCSE是動態過程，其臨床和放電特徵隨著時間而演變。最初，驚厥是明顯的強直陣攣性癲癇發作，若GCSE未得到治療或治療不充分而進展時，運動活動變得越來越微小，最終完全終止。

重點強調的是GCSE不是必然以明顯的癇性發作開始。有時為微小的驚厥活動，甚至完全沒有運動活動（有時被稱作非驚厥SE），如果SE引起的傷害十分嚴重，大腦不能支持明顯的運動驚厥，這可為GCSE的的最初表現。

4. 鑑別診斷

驚厥性SE根據驚厥發作持續時間即可明確診新，需鑑別：昏迷患者反覆出現去大腦強直或去皮質強直；急性畸形性肌張力不全（扭轉痙攣）。

非驚厥性SE臨床診斷有時較困難。當驚厥性發作停止而意識不能恢復時，應排除存在非驚厥性SE的可能。在不可解釋的昏迷中，約8%的患者為非驚厥性SE。失神SE與複雜部分性SE均可表現為癲癇朦朧狀態。有時全面驚厥癲癇狀態需與假性SE鑑別。腦電圖是鑑別診斷的要點。

治療

1.治療目的

保持穩定的生命體徵和進行心肺功能支持；終止呈持續狀態的癲癇發作；減少癲癇發作對腦部神經元的損害；尋找並儘可能根除病因及誘因；處理併發症。

2. 驚厥性癲癇持續狀態終止流程

3. GCSE的處理流程  

➤ 院外或無靜脈通道：味達唑侖（肌注）

➤ 院內（有靜脈通道）：

 · 蘿拉西泮 浮靜脈注射，0.1mgkg，觀察10min，仍發作可重複1次

 · Or 地西泮 靜脈推注，10mg，觀察10min，仍發作可重複1次給氧，並注意呼吸道管理，血流動力學監測，血液電解質、血糖，心電圖檢測

➤ 仍發作 

 · 地西泮   10mg靜推後0．15 mg/kg/h靜脈泵入

 · or 丙成酸 15－45mg/kg靜推後繼以1－2 mg/kg/h靜脈泵入

 · or 苯巴比妥 15-20mg/kg以50－100 mg/min靜推

注意檢測血生化，AEDs濃度，必要時毒物檢測、培養、行頭顱影像學檢查。

4. NCSE的治療

VEEG監測對於NCSE患者的判斷及治療是必需的，病因治療至關重要，目前缺乏NCSE處理的統一流程，需個體化治療。

（1）主要處理原則

①積極尋找病因，進行病因治療；

②對於病患者的NCSE可臨時應用苯二氮卓類藥物，並進行口服抗癲癇藥的調整；

③對於危重患者GCSE後的NCSE，治療原則同GCSE；

④對於缺氧後腦損傷患者NCSE，尤其伴有低血壓者，治療可相對保守。

（2）失神發作持續狀態（ASE）、無運動症狀的簡單部分發作持續狀態（SPSE）、複雜部分發作持續狀態（CPSE）、輕微發作SE的一線治療：

第一步：靜脈注射苯二卓類

第二步：重複相同劑量的苯二氮卓類

第三步：靜脈或肌肉注射一種AED（非苯二氮卓類）

第四步：靜脈或肌肉注射第二種AED（非苯二氨卓類）

（3）因AEDs應用不當所致ASE者，首選停用致SE的AEDs，後 IV VPA同上訴其它類型治療。

 

（4）建議在BZD無法控制60min後，使用麻醉藥物。

麻醉藥物首選丙泊酚與咪達唑侖。 分別有61.5%與56.4%的專家推薦麻醉藥物最大滴定劑量取決於臨床癲癇發作終止與EEG上的腦電爆發抑制。59%的專家認為麻醉藥物開始減量的時間始於麻醉藥物應用至最大劑量後的24－48h。

SE的治療體會

 

➤ 強調早期治療；

➤ 將SE分為非難治性，難治性和超難治性；

➤ 難治性SE主張在重症監護室治療，首選藥物為咪達唑侖，丙泊酚；

➤ 強調腦電監測的作用；

➤ 藥物治療選擇向病因傾斜；

➤ 初始治療失敗者，常因持續抽搐發作過長而出現多種嚴重併發症，如高熱、低氧血症、高碳酸血症、肺水腫、心律失常、低血糖、代謝性酸中毒和橫紋肌溶解等；

➤ AEDs或麻醉藥物的應用也可引起多種藥物不良反應，如呼吸抑制、循環抑制、肝功能損傷和骨髓功能抑制等。因此，須對GCSE患者加強命體徵監測，加強腦電圖監測，加強重要器官功能檢測，並子以生命支持與器官保護；

➤ 已有相關指南建議：將GCSE患者收入NICU或ICU，以加強監護與治療；

➤ 由於沒有強有力的證據證實首選麻醉藥，因而，麻醉劑幾乎都在治療失敗後才應用；

➤ 目前使用最多的麻醉藥物包括巴比妥類，咪達唑侖和異丙酚；

➤ 持續腦電圖監測到發作間期癲癇放電、周期性放電或NCSE時，6h內存在復發趨勢；

➤ 持續腦電圖監測在獲得癇性放電證據、指導調整藥物治療策略，尤其是判斷麻醉藥物劑量是否達到腦電圖目標方面極具優勢；

➤ GCSE患者反覆驚厥發作後期可致臨床發作不典型（抽搐局限化、幅度減弱），或臨床發作控制後處於NCSE狀態，而其仍有可能影響預後。因此，有必要持續腦電圖監測，以發現腦內異常放電。 

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