Cell | 科學家為何要斥巨資揭秘「小鼠的思想」？

撰文 | Qi

責編 | 兮

2019年4月，偉大的分子生物學家Sydney Brenner去世，享年92歲。在他的眾多成就中包含一項重大嘗試：通過連續將動物大腦切成許多薄片，用電子顯微鏡（EM）以高解析度對每一個切片進行成像，並追蹤每個神經元的分支以及與其他神經元的突觸連接，可能會獲得動物神經系統的完整接線圖（wiring diagram）嗎？這個大膽的想法在1986年成為現實。當時Brenner，John White和其他幾位傑出的科學家為英國皇家學會哲學學報（Philosophical Transactions of the Royal Society）創作了一部340頁的巨著「The Structure of the Nervous System of the Nematode Caenorhabditis elegans（線蟲秀麗隱杆線蟲的神經系統結構）」，短標題為「 The Mind of a Worm（線蟲的思想）」。

這項工作是超前的且極具價值的，自發表以來已被引用4000多次。除了「線蟲的思想」外，Brenner的寶貴遺產還在於創建連接組學學科（connectomics discipline），來自系統神經科學，應用物理學和計算機科學領域的研究人員開展更自動化和計算機輔助的合作，解密龐大的神經系統。目前無脊椎動物和非哺乳類脊椎動物神經系統的完整接線圖正在嘗試構建。隨後，果蠅大規模連接組學數據的出現，包括成年果蠅中樞神經25000多個神經元的完全重建，已具有變革性，且所有重建細胞中有約一半都是先前未知的。

那麼大規模的全腦連接組學研究以解決更接近我們自身神經系統的收益是什麼？這個問題適時出現。通過推進創新神經技術2.0方案進行腦研究（簡稱BRAIN）的美國國立衛生研究院（NIH）顧問委員會發布了對BRAIN計劃進展的評估。該委員會將繪製整個小鼠的大腦神經連接體確定為一個具有改革意義的項目，即「以應用新興工具來革新我們對大腦迴路的理解」。這個項目比先前任何連接組學項目都要大幾個數量級，並且可能是嘗試過的最大的項目。

圖1 從線蟲到小鼠的連接組學重建規模變化趨勢：大腦體積增加了1000萬倍

繪製鼠腦神經連接體的代價極高，且需要克服大量技術難題，那麼究竟是什麼原因促使研究人員迫切的想要完成這項研究？近日，來自谷歌研究中心的Viren Jain課題組和來自哈佛大學腦科學中心的Jeff W. Lichtman課題組於Cell雜誌合作發表了一篇題為 The Mind of a Mouse 的文章，系統的闡述了繪製完整的鼠腦神經連接體圖譜對探索神經科學領域的深遠意義。

1、細胞及其突觸連接的無偏見目錄

納米解析度的圖像資料庫和鼠腦重建的神經連接體將至少提供：1）小鼠大腦中解剖細胞類型的完整統計，包括其詳細的形態和亞細胞組成；2）所有神經元上遊和下遊的突觸伴侶，包括每個軸突的精確長距離靶標；3）每個突觸的結構參數，例如已發現與生理參數相關的突觸結大小和囊泡計數。這些數據將為今後所有神經環路規模的齧齒動物神經生物學研究奠定基礎。

2、同一動物的連接和投射

光學顯微鏡已成為一種用於全腦圖譜繪製的強大技術，並已被用於重建單個神經元的完整軸突分支。如果神經元的軸突進入目標大腦區域，則稱該神經元「投射（project）」到該區域。目標區域包含許多神經元細胞類型，任何給定的軸突可能更傾向於在某些特定類型上建立突觸連接。電子顯微鏡具有足夠的分辨能力來揭示其連接偏好：例如，軸突是否具有對興奮性或抑制性細胞類型的偏好，或者對附近錐體神經元頂端樹突的偏好。這種偏好差異具有重要的功能性意義。小鼠的完整大腦神經連接體不僅會揭示所有軸突投射的目標，而且會揭示其目標內軸突的連接偏好。研究人員猜想在納米級映射之前，將使用功能性超聲、磁共振成像（MRI）、功能性MRI和擴散MRI等非侵入性方式對同一小鼠大腦進行毫米級映射。比較同一小鼠大腦的非侵入性和連接體圖譜將增強我們對當前廣泛應用於人腦的非侵入性技術所測信號的結構基礎的理解。

3、學習長期記憶結構的途徑

個別哺乳動物（尤其是人類）可以產生穩定的動作模式，部分取決於他們的特殊經歷。眾所周知，經歷會改變神經元之間的聯繫。從這個意義上講，很多信息可能存儲於個體接線圖的特殊性中，而這種形式的信息存儲與其他類型（例如，存儲在DNA中的遺傳信息或存儲在計算機內存中的數字信息）有很大的不同。因此，第一個完整的鼠腦神經連接體的繪製將為此比較提供基線，重要的是那些基於不同經歷引起的個體間的差異連接。理解這種可變性可能是解密經歷如何存儲在大腦中的關鍵，也有助於深刻而有趣的了解我們人類自身構成。

4、描述腦部疾病神經病理學的途徑

與身體其餘部位的大多數疾病相反，自閉症和精神分裂症等影響大腦功能的常見疾病（影響超過700萬美國人）主要由其行為症狀來定義，並且在很大程度上缺乏基於潛在腦異常的解釋。因此，諸如此類疾病的治療只能減輕外在表現，而不能解決根本原因。如果治療沒有集中在根本原因上，那麼重大醫療突破將幾乎不會存在。

對於這類腦部疾病，在確定遺傳基礎方面正在取得令人鼓舞的進展，基因和環境可能共同構成自閉症和精神分裂症的病因。對於大多數疾病而言，病理學（通常使用顯微鏡對病變組織進行研究）研究通常發揮核心作用，因為它提供了有關病因的強大線索，而這在大腦中卻更具挑戰性，因為正常腦功能是基於大量神經元分支的相互連接，而神經元（特別是它們的軸突）通常會延伸很長一段距離建立溝通，因此不可能在單個腦切片中看到完整的神經元，更不用說在疾病中觀察到整個異常神經環路。這可能有助於解釋為什麼許多腦功能障礙均未顯示明確的病理變化。當然，這並非腦部疾病沒有發生病理改變，而是現有傳統的檢測手段不足以達到檢測要求。因此，理解完整的大腦迴路需要使用大量的連接體成像方法來找出神經元小分支及其突觸。

小鼠是研究大腦異常連接的優秀動物模型，因為存在許多涉及多種腦部疾病的小鼠模型。此外，所有哺乳動物的大腦都包含許多相同的皮質和皮質下區域，區域間投射以及區域內連接組織，且小鼠具有許多組織特徵同樣也在人類神經系統中被鑑定，因此，可以從正常的小鼠大腦中了解到很多有關正常人腦的知識，並可以從小鼠模型中獲得對人類疾病的見解。重要的是，一旦建立起連接整個小鼠大腦所需規模的連接組學基礎結構，那麼對大腦疾病的動物模型，包括非人類靈長類模型，例如與人類非常近似的絨猴和獼猴，進行許多其他的連接組學研究（區域內和全腦）將成為可能。這樣，當前主要關注人類神經影像學的新生連接病理學領域將與動物模型更緊密地發揮協同作用，以期待將精神障礙和發育性腦部疾病的病因放在更堅實的基礎上。

5、設計非生物思維系統的途徑

七十五年前，神經科學家和數學家「二人組「McCulloch和Pitts提出，可以以特定的方式將簡單的模型神經元連接在一起，以計算出有趣的功能，這是一個受大腦啟發的概念，也是人工神經網絡的基礎，該網絡主導了當今許多人工智慧（artificial intelligence, AI）的工作。

六十年前，諾貝爾獎得主神經科學家Hubel和Wiesel在貓視覺皮層中識別出「簡單」和「複雜」細胞，人工智慧先驅者隨後將其解釋為「卷積神經網絡」，一種視覺處理架構，且事實證明它是現代計算中非常成功的發明。因此，神經科學已經對AI的發展產生了深遠的影響。

那麼，鼠腦神經連接體將為AI工程師和計算機科學家提供什麼呢？

作者在文章中描述了幾種最重要的可能性：

1、智能運算系統的藍圖

AI研究人員已經成功改進了具有相當狹隘能力的系統，例如圖像分類、棋盤遊戲或轉錄語音。而在創建將多種功能組合成的可與生物智能的靈活性相媲美的智能計算機系統方面，還未曾有明顯突破。造成這種情況的一個可能原因是缺乏可以指導這種集成系統設計的令人信服的原理或理論。而鼠腦神經連接體將提供對全腦突觸水平溝通途徑和環路模體的全面描述，這些通路和模體都是生物智能基本原理的基礎，並可能指導構建具有類似屬性的集成AI系統。

2、數據有效學習的藍圖

人和動物學習的標誌是1）「無監督學習」，即可以在沒有特定「標籤」或其他說明的情況下適應環境；以及2）「少樣本學習」，即可以僅從某個刺激或現象的少數例子中進行概括。相比之下，當今的AI系統通常需要數百萬或數十億個帶有人類標記的數據點才能有效執行任務。如前所述，跨多個個體的接線圖的獲取將提供有關經歷如何塑造神經連接的見解。對生物學習原理的這種見解可能會觸發新的算法，以實現有效的無監督學習和少樣本學習，從而補充了AI研究人員正在進行的工作。

3、節能計算的藍圖

如今用於再生鼠腦級別只能的超級計算機佔用了足球場大小的建築物，並消耗了數兆瓦的能源。顯然，對於高效計算仍有很多需要借鑑生物學的地方。大腦與計算機之間存在許多差異，包括組件的複雜性、並行處理的程度（在大腦中更大）、穿越或沿著精細神經元分支的電流流動以及化學和電信號的結合。因此，鼠腦神經連接體將提供有關如何實現高效計算的詳細計劃，從而加快向節能AI的發展。

哺乳動物的大腦可能是自然界中最令人印象深刻的智能系統。儘管我們人類擁有數千年的智慧和數百年的研究，但對於大腦運作原理的了解程度仍微乎其微。但幾乎可以肯定，突觸連接的複雜模式是其功能的核心。出於技術原因，繪製小鼠大腦目前比繪製人類大腦更可行，但即使是鼠腦神經連接體也將是一項極大的挑戰。作者已經在文章中概述了可能從此項目延伸出的其他研究類型，包括關於大腦的細胞分類，記憶的結構基礎，腦部疾病的深入理解以及生物智能原理的描述等。哺乳動物全腦神經連接體的研究將產生關於神經系統的全新的和無法預知的問題，同時也代表了我們追求於理解我們之所以能成為「人類」的轉折。

原文連結：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.08.010

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