馴服紅色毒藥：如何去除阿黴素的心臟毒性？

臨床應用中，人們迅速發現柔紅黴素帶來嚴重副作用，最糟糕的是其足以致命的心臟毒性。那就讓科學家大顯身手，調控藥物的結構，增強其抗癌活性，去除其心臟毒性吧！

撰文|葉森

六七十年前，義大利的科研人員帶著尋找土壤中的抗癌藥物的任務，來到了蒙特城堡。他們希望這座神聖羅馬帝國皇帝外出打獵時的居所能帶來好運。令人興奮的是，他們的確在附近一座興建於13世紀的城堡分離到一種土壤樣本，發現了一種黴菌菌株，能夠製造紅色染料。

染料代表金子般的機會

在早期製藥領域，染料代表著金子一般的機會：不僅意味著分子有顏色，更重要的是能與某些生物分子緊密結合，從而抑制或促進某些生命活動。能夠從自然界中提取染料或化工合成染料代表著一個國家最先進的科技，也是現代醫藥的基礎。緊接著的動物實驗和臨床試驗更是讓科研人員驚喜，這種帶有紅寶石一般的鮮豔顏色的藥物成功治療了急性白血病和淋巴瘤，緊接著它被命名為柔紅黴素，成為了當時的神藥。

然而臨床應用中，人們迅速發現柔紅黴素能帶來嚴重的副作用，最糟糕的是其足以致命的心臟毒性。那就讓科學家大顯身手，調控藥物的結構，增強其抗癌活性，去除其心臟毒性吧！

難以忍受的副反應

科學家們延續了之前的好運，隨後的實驗證明：突變了的鏈黴菌產生了更加有效的紅色藥物——阿黴素。事實上，阿黴素在分子結構上只比柔紅黴素多一個羥基。開局看上去很不錯，人們連續發現了兩種有效的阿黴素類藥物。

過去幾十年間，科學家們探究了超過2000種阿黴素類似物（合成化學家在此發揮了重要作用）。阿黴素幾乎可以用於治療所有腫瘤，也可以與別的化療藥物搭配，直到今天也是最有效的化療藥物之一。然而，阿黴素仍有心臟毒性。人們再也沒有發現比阿黴素更有效的藥物了，也總是無法擺脫心臟毒性的陰影。

目前，全球每年有100萬病人服用這種60年前發現的藥物，忍受著噁心、嘔吐和心律不齊的副作用。醫生們也要密切監察病人用藥：高劑量藥物能夠殺死腫瘤細胞，但嚴重的副作用會導致心衰竭、心肌病甚至死亡。一些高風險患者，尤其是年長患者往往無法承擔這些副作用，這極大地限制了阿黴素類藥物的進一步使用。

阿黴素與DNA作用示意圖，Kemp & Henikoff (CC-BY-NC-SA)

知己知彼，百戰不殆。明白了阿黴素的作用機制，我們才有可能發揮其療效，又避免其心臟毒性。過去幾十年的生物機制研究表明：阿黴素能夠插入DNA雙鏈，抑制解開DNA超螺旋結構的拓撲異構酶II，螯合鐵離子並產生大量氧自由基，造成DNA損傷斷裂。這種對DNA的損傷是抗癌藥效的基礎，但也會對心臟細胞造成無法避免的無差別打擊。

為了降低副作用，強生公司甚至開發了脂質體包裹的阿黴素緩釋藥物，希望能將藥物富集在腫瘤組織附近、低濃度地緩慢釋放，然而卻無法解決心臟毒性的問題。使用抗氧化劑來保護心肌細胞的臨床試驗也沒獲得良好的效果。看上去，科學家們已經無計可施；嚴重的心臟毒性是病人在化療過程中不可避免的風險。

二甲阿黴素柳暗花明？

儘管苦難重重，但人類沒有放棄努力。近些年來，科學家闡明了阿黴素藥物抗癌新機制：驅趕組織蛋白，造成染色質損傷。一些不會引發DNA損傷，但能夠造成染色體損傷的阿黴素類藥物也能夠獲得良好的抗癌效果。科學家們發現將阿黴素分子上的氨基(-NH2)變為二甲胺基(-NMe2)的奇特療效——二甲阿黴素不會抑制拓撲異構酶II，也不會導致DNA斷裂。

按照過去的篩藥標準，這種藥物是不符合抗癌機制的無效藥物，在細胞篩選的時候就會被拋棄，根本就不會進入動物實驗。然而，新的染色體損傷實驗證明：二甲阿黴素能夠有效破壞細胞內的組織蛋白，造成染色質損傷。進一步的動物實驗也證實了二甲阿黴素與阿黴素的抗癌活性相似，卻沒有心臟毒性，不會造成心律不齊與心臟衰竭。

在筆者看來，二甲阿黴素不會造成DNA損傷的分子基礎在於其二甲胺基的結構修飾。傳統的阿黴素能夠插入DNA的GC序列，並形成阿黴素-DNA加合物。這個過程的第一步是氫鍵的誘導，緊接著被新生成的共價鍵穩定（上圖中的紅色亞甲基是新生成的共價鍵）。

阿黴素的氨基能夠與細胞內源產生的甲醛分子縮合，又進一步與鳥嘌呤的氨基縮合，生成這樣穩定的阿黴素-鳥嘌呤加合物，造成DNA損傷。有趣的是，某些對阿黴素治療有響應的腫瘤細胞內確實發現了較高水平的甲醛分子。通過結構修改，二甲阿黴素的氨基上已經有了兩個甲基，無法與甲醛反應，也就不可能再與鳥嘌呤的氨基生成穩定的共價加合物。因此，二甲阿黴素無法造成進一步的DNA斷裂損傷，在動物實驗中也沒有表現出心臟毒性。然而，二甲阿黴素與DNA的氫鍵作用仍然存在，仍然能夠可逆地插入DNA鹼基對來驅趕組織蛋白，損傷細胞染色質，這樣就在降低心臟毒性的同時，保留了抗癌功效。

這項重大研究由尼蘭德癌症研究院的Xiaohang Qiao博士主導，發表在《美國科學院院刊》雜誌上，給100萬服用阿黴素藥物的病人帶來了新的希望：對於這種紅色毒藥，我們一定能夠取其療效，避其毒性。

結論

參考文獻：

1. Qiao, X.; van der Zanden, S. Y.; Wander, D. P. A.; Borràs, D. M.; Song, J.-Y.; Li, X.; van Duikeren, S.; van Gils, N.; Rutten, A.; van Herwaarden, T.; van Tellingen, O.; Giacomelli, E.; Bellin, M.; Orlova, V.; Tertoolen, L. G. J.; Gerhardt, S.; Akkermans, J. J.; Bakker, J. M.; Zuur, C. L.; Pang, B.; Smits, A. M.; Mummery, C. L.; Smit, L.; Arens, R.; Li, J.; Overkleeft, H. S.; Neefjes, J., Uncoupling DNA damage from chromatin damage to detoxify doxorubicin. Proceedings of the National Academy of Sciences 2020, 117 (26), 15182.

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4. Weiss, R. B., The anthracyclines: will we ever find a better doxorubicin? Seminars in oncology 1992, 19 (6), 670-86.

作者簡介

葉森，復旦大學學士，香港大學化學生物學博士、博士後，主要研究螢光探針用於生物成像、疾病診斷與新藥篩選。丁香醫生、財新博客、騰訊大家作者。長期從事防癌、抗癌相關的科普，著有《談癌不色變——人人都能看得懂的防癌手冊》一書，並獲得鍾南山院士的推薦。葉森曾獲得專門獎勵，如教育部珠峰計劃、復旦曦園學者、以及港大許磐卿研究生科研獎。此外，葉森還是德國化學會《應用化學》、美國化學會《分析化學》與英國皇家化學學會《化學通訊》等學術期刊的審稿專家。

作者聯繫郵箱：[e-mail]

總第1107期