數十億轉基因蚊子被放飛以對抗病毒,結果如何拭目以待!

原標題：數十億轉基因蚊子被放飛以對抗病毒，結果如何拭目以待！

17年來，埃爾多拉多（ Eldorado）社區衛生員瑪利亞·卡爾莫·圖努西（Maria do Carmo Tunussi）每周都會挨家挨戶提醒居民清掃花盆、水槽等任何有可能助長蚊子滋生的角落。多年來，Tunussi親眼目睹了蚊子傳播的登革熱（dengue）病毒一次次爆發，引起發燒、嘔吐和關節疼痛。Tunussi有時候覺得每日的衛生提醒是徒勞無益的： 「我們每天清掃掉蚊子的繁殖地，然而隔天它們又會回來，簡直無窮無盡。」

去年，巴西大約有150萬人感染登革熱，並且，僅在皮拉西卡巴市（Piracicaba）就有超過1600名感染者。此外，還有寨卡病毒的肆虐。面對各類傳染病肆虐，面對殺蟲劑的無效性，以及長年累月清掃衛生的乏力感，人們意識到必須尋找更加有效的新方法，比如轉基因抗蚊技術。

巴西正在成為轉基因蚊子的試驗場

去年四月，皮拉西卡巴市CECAP地區率先嘗試了牛津生物技術公司Oxitec研發的一種新型控蚊技術——OX513A。 這是一種轉基因埃及伊蚊

（Aedesaegypti），其之交配後的繁殖後代都攜帶致死基因。Tunussi認為這種轉基因蚊子不僅能夠徹底消滅登革熱病毒，也能有效控制寨卡（Zika）病毒。

此外，在巴西沿海城市尼太伊羅（Niterói）和裡約熱內盧（Rio de Janeiro），另一株由非營利組織Eliminate Dengue（消除登革熱）研發的細菌寄生蚊也將「振翅飛翔」。這種轉基因蚊子攜帶沃爾巴克氏體細菌（Wolbachia pipientis）寄生感染，能夠有效獲得對登革熱病毒、寨卡病毒以及奇昆古尼亞熱病毒（chikungunya）的免疫力，以此有效遏制病毒傳播。

大多數科學家都認為這兩種基因改造蚊子對人類和環境是安全的，然而，這兩個項目在科學方法和基金資助模式上卻截然不同。兩者是否都能有效降低蚊媒病傳染率仍是一個尚待討論的問題。就算有效，巴西以及許多其他發展中國家還要考慮：長久性購買和釋放數十億隻蚊子是否經濟可行？

轉基因蚊「絕命武士」V.S.寄生蚊「傳教士」

Oxitec生物技術公司以及Eliminate Dengue非營利組織所培育的轉基因蚊要麼是使後代致死，要麼是攜帶病毒免疫，最終都將遏制傳染病的傳播。

Oxitec公司（左）轉基因蚊技術以及非營利組織Eliminate Dengue（右）沃爾巴克氏體細菌寄生蚊技術。圖片來源：K.Sutliff/Science

首先介紹Oxitec公司轉基因蚊「絕地武士」。

14年前，英國牛津大學實驗室（University of Oxford lab）遺傳學家盧克·愛爾菲（Luke Alphey）團隊在蚊子胚胎中插入一段新基因創造了初代轉基因蚊，這段基因編碼一種稱為轉錄激活因子（tranional activator）的蛋白，用於與DNA及特定轉錄蛋白結合，引發其他基因的表達。算起來，Oxitec公司的轉基因蚊大概是初代轉基因蚊的第200代。Oxitec公司使用的基因片段稱為tTAV（抑制四環素轉錄激活因子突變），能夠引起更多的tTAV突變，使得蚊子基因表達變成一個致命循環。

tTAV突變如何導致蚊子死亡目前尚未完全清楚，有可能是過量表達的tTAV蛋白影響了細胞正常的蛋白合成。研究人員用四環素（tetracycline）培育轉基因蚊，能夠抑制tTAV活性並保證蚊子存活。釋放的雄性轉基因蚊（不咬人）會與雌性野生蚊子（非轉基因蚊）交配，繁殖的後代會攜帶致命基因並迅速積累致命蛋白，絕大多數後代在成熟之前都會死亡。

Oxitec公司巴西實驗室培育的轉基因蚊幼蟲。圖片來源：Paulo Friedman

Oxitec公司巴西總部實驗室充滿了用於飼養轉基因蚊幼蟲的潮溼魚食惡臭味，每周可培育出大約400萬隻轉基因蚊。Alphey主要專注於轉基因埃及伊蚊，因為這是登革熱病毒傳染的主要媒介。雖然瘧疾（Malaria）傳染更嚴重，然而其傳播媒介是多種瘧蚊（Anopheles），使得轉基因蚊控制難度更大。相比之下，埃及伊蚊更易培育，並且種群密度低，更易消滅，此外也更難用蚊帳等方法防範。同時，選擇埃及伊蚊也具有商業意義，因為像巴西這樣的中等收入國家最終有望用得起轉基因蚊產品。

目前，Oxitec已經在一些國家進行了場地實驗（field trials），獲得了一些科學會驗結果。2009年，Oxitec在開曼群島（CaymanIslands）進行了首次實驗。然而，直到Oxitec公布實驗結果，公眾才知道。Oxitec因此招致輿論批評：在未諮詢公眾意見的情況下，草率進行野外釋放轉基因生物。但總的來說，結果令人鼓舞：Oxitec報告稱，0.16平方公裡釋放區域內，蚊子數量大概減少了96％。

此外，Oxitec公司還在巴拿馬（Panama）和馬來西亞（Malaysia）進行了場地實驗，並通過與聖保羅大學（University of SãoPaulo）以及非營利研究機構Moscamed的學術合作最終在巴西紮根。 在2011至2013年間，Oxitec在巴伊亞（Bahia）東北部三個地區釋放了轉基因蚊。據報告稱，三個地區蚊子數量至少下降90％。

然而，合作仍然是困難重重。

Oxitec公司提供轉基因蚊及技術，但用於釋放和數據採集的資金卻主要來自巴伊亞（Bahia），雙方就Oxitec公司在該研究的參與程度上發生了分歧。參與該項目的聖保羅大學生物化學家瑪格蕾斯·卡普阿（Margareth Capurro）稱：「由不相關的獨立機構評估轉基因蚊產品的效果，結果會更可信」。然而，Oxitec公司英國阿賓頓（Abingdon）實地實驗負責人安德魯·麥克凱米（Andrew McKemey）稱：「為此我們已爭論一年之久，他們想想要獨佔整個研究。但作為技術提供者，研究論文理應有公司科學家的署名。」

基於Oxitec公司巴伊亞實地試驗的良好結果，巴西國家生物安全技術委員會（National Technical Commission for Biosecurity）通過了商業化釋放轉基因蚊的申請。目前，Piracicaba市轉基因蚊釋放區域已擴大至10個市中心街區，覆蓋範圍達12平方公裡，涵蓋大約60000名居民。為此，Oxitec公司在城外安置新的生產設施，預期每周生產3000萬轉基因蚊，並逐步增加至6000萬。

如果說Oxitec轉基因蚊是自我犧牲的「絕命武士」，那麼Eliminate Dengue的寄生蚊可以號稱「傳教士」。

「我們的目的並不是殺死蚊子，而是預防感染和死亡。」——託馬斯•斯科特（Thomas Scott），流行病學家、昆蟲生態學家，加州大學戴維斯分校（University of California, Davis）

EliminateDengue組織培育的「傳教士」蚊子並不是用來消滅蚊子種群，而是改變蚊子的傳播屬性。直到2005年，研究者才研發出將巴克氏體細菌寄生於埃及伊蚊（A. aegypti）的方法。隨後，莫納什大學醫學昆蟲學家斯科特·奧尼爾（Scott O'Neill）發現，這類沃爾巴克氏體細菌感染的寄生蚊對於登革熱病毒測試的陽性結果遠少於對照組，這意味著其具有一定的免疫性。

今年早些時候，巴西奧斯瓦爾多克魯斯基金會（Oswaldo Cruz Foundation），以及與Eliminate Dengue合作的國立公共衛生研究所（national public health institute）相繼報導了寄生蚊對寨卡病毒測試的相似免疫結果。

據研究人員推測:一方面，對於蚊子細胞內的有限資源，寄生的沃爾巴克氏體細菌會與病毒進行競爭。另一方面，沃爾巴克氏體細菌還可能激活蚊子的免疫系統，幫助對抗病毒感染。

然而，由於寄生蚊體內的沃爾巴克氏體細菌只能通過蟲卵傳遞給後代，所以釋放的寄生蚊必須是雌蚊，而雌蚊會咬人。奧尼爾稱：「然而，正是這種沃爾巴克氏體細菌，即便被雌蚊咬到，也不會帶來傳染病的風險。」

目前，Eliminate Dengue組織已在澳大利亞、越南、印度尼西亞、哥倫比亞和巴西等地的40多個區域釋放了寄生蚊，其中大部分由比爾-梅林達·蓋茨基金會（Bill & Melinda GatesFoundation）資助。研究表明，寄生蚊在10到20周時間就能擴散至足以群體免疫的效果，並且能夠在種群中保留至少五年。

巴西是Eliminate Dengue組織釋放寄生蚊的試點國家之一，其中有許多意想不到的挑戰。首批寄生蚊釋放幾周後，克魯斯基金會的盧西亞諾·莫雷拉（Luciano Moreira）發現寄生蚊的比例反而下降了。結果顯示：在釋放區域，從未接觸過殺蟲劑的實驗室培育寄生蚊的抵抗力遠遠低於野生蚊。隨後，研究團隊花費三個月進行實驗室寄生蚊與野生蚊的雜交，以提升寄生蚊的抵抗力，直到其與當地野生蚊實力相當。

Oxitec公司巴西實驗室技術人員分離雌雄轉基因蚊幼蟲。圖片來源：© PauloFreidman

共同挑戰：科學證據？

與Oxitec公司截然不同，Eliminate Dengue組織終極目的是永久性改良蚊子種群並保留其繼續發展。而Oxitec公司是利用轉基因蚊徹底消滅蚊子種群，並且必須年年釋放以防蚊子種群重生。

但是，這兩種方法都只是局部效應，寄生蚊並不太會在釋放區域之外傳播。

並且，兩個項目都面臨同樣迫在眉睫的問題：兩種改良蚊子是否能夠真正地減少傳染病？目前為止，還沒有證據明確表明上述兩種方法能夠做到。

邏輯上好像確實是，更少的傳染性蚊子意味著更少的感染。然而另一方面，即便少量僅存的傳染性埃及伊蚊就足以在易感人群中引發傳染病。

今年七月，Oxitec公司公布數據顯示：CECAP地區登革熱病例相比去年下降了91%——由133例下降至12例，而其它自治區只有52%降幅。

然而，斯考特提醒：登革熱的爆發是不定期的。並且，現在得出有效的定論還為時過早。這類實驗還需同時監測接受隨機蚊子的相鄰社區的居民傳染病率作為對照組數據，並且實驗組和對照組數據本質上是有漏洞的，因為居民具有流動性。這意味著，這類研究必須具有足夠大樣本量以及巨額耗資，才能令人信服。

今年三月，由斯考特領導的世衛組織（WHO）工作小組評定Oxitec公司和Eliminate Dengue組織的抗病蚊蟲計劃值得「謹慎規劃試點實驗」，但要求進行大規模流行病學研究。

EliminateDengue組織目前正在印度尼西亞日惹市（Yogyakarta，Indonesia）進行療效研究，將跟蹤調查24個地區、各地區約14500人口的傳染病率，其中12個地區將接受沃爾巴克氏菌寄生蚊的釋放，當地所有診所將連續兩年進行登革熱檢測。此外，更大規模的研究計劃在越南實施。

從長期來看，兩種改良蚊子都有可能喪失優勢。因為，進化壓力將產生針對Oxitec致死轉基因蚊的抗性，或者產生針對沃爾巴克氏體病菌寄生蚊的抗性。

當然，最終會有越來越多的選擇。

聖保羅實驗室（São Paulo lab）的瑪格蕾斯·卡普阿（Margareth Capurro）正在研發新的基因驅動蚊子品種。基因驅動(gene drives)技術，使特定基因在野外種群中快速傳播的技術。卡普阿目前正在研究一種基因，能使細胞識別登革熱病毒合成的一種酶，隨之釋放自我毀滅的信號。

然而，這種基因驅動技術可能會更難獲得批准，因為這將導致整個野生種群的基因改造。即便Oxitec公司的轉基因蚊僅會導致雄蚊及後代在幾天內死亡，說服謹慎的轉基因監管機構也費了很大功夫。

費用問題：買不起？

即便其中一種改良蚊或者兩者都證明有效，成本費用也是一個問題，並不是所有社區都能負擔得起改良蚊的費用。這是一個有關公平的兩難問題：怎麼決定哪些地區將得到這些蚊子，而哪些得不到？讓哪些地區繼續感染寨卡病毒，而哪些又得到改善？

EliminateDengue組織目前正致力於改善其生產設備，逐漸提升寄生蚊的產量，以期每人只花費1美元或者更少。

相比較而言，目前Oxitec公司的轉基因蚊更貴一些。兩年內，皮拉西卡巴市將花費大約110萬美元進行規模化釋放，相當於每人約10美元。然而，目前下結論還為時過早，或許大規模培育後費用會降低。

坐以待斃？ OR走而挺險？

Oxitec公司計劃在獲得流行病學結果支持之前售賣轉基因蚊的做法遭到一些科學家的詬病。約翰霍普金斯大學（Johns Hopkins University）分子昆蟲學家雅各布斯·馬塞洛·洛雷娜（Marcelo Jacobs-Lorena）說：「對這種轉基因蚊的持續性需求可能會導致嚴重經濟下滑，這是一種『永久性方案』，需要不斷重複實施，對於售方公司或許有益，但卻不利於總體控制。」

殺蟲劑也是一項「永久性方案」，但蚊群數量的減少已經證明Oxitec公司的方法遠比殺蟲劑好的多。然而，斯萊德說：「（沒有流行病學研究結果）我個人不會接受這種方法，因為並沒有明確證據表明這就是最好的方法。」

Eliminate Dengue巴西實驗室的社區成員觀察寄生蚊。圖片來源：PeterIlicciev/Fiocruz

事實上，最終公共衛生部門會基於其認為最有效的方法購買相應抗病蚊：有可能購買那些不需要無限次釋放低成本蚊群，但部分區域的居民有可能不接受咬人的雌蚊；也有可能嘗試組合方法——在引入轉基因蚊之前就減少蚊群數量。

任何新型嘗試對於公眾來說都有風險，但我仍然堅持認為，最大的風險是讓人等死而不給予嘗試的選擇。——佩德羅·梅洛（Pedro Mello），Piracicaba衛生局長

然而，此時此刻飽受傳染病折磨的皮拉西卡巴市已經迫不及待，甚至並不需要更多的科學證據。作為巴西首個試點城市，梅洛局長認為實驗性抗病蚊是一項值得的冒險。

編輯：李盼

參考：http://www.sciencemag.org/news/2016/10/brazil-will-release-billions-lab-grown-mosquitoes-combat-infectious-disease-will-it

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