熵焓補償的分子起源

2021-01-09 健康一線視頻網

新聞事件

最近，哈佛大學化學家George Whitesides小組發表一篇題為「The Molecular Origin of Enthalpy/Entropy Compensation in Biomolecular Recognition」（https://www.annualreviews.org/doi/10.1146/annurev-biophys-070816-033743）的文章，討論了熵焓補償領域研究的最新進展。作者認為雖然熵焓補償這個現象不可否認，但確實有一些是實驗誤差，對於真實存在的熵焓補償現象業界現在的理解也還處於初級階段。根據一系列嚴密設計的實驗模型系統和計算結果，作者認為配體與蛋白的相互作用並不一定是最重要的因素。打破熵焓補償更需要理解蛋白和配體表面不同類型水分子、以及配體/蛋白動力學在結合前後的變化，這和藥物-靶點作用的傳統鎖鑰模型有所不同。

藥源解析

藥物起作用的一個關鍵步驟是與目標靶點以足夠強度結合、以保證在安全劑量下能阻斷/激活足夠量的靶點。傳統的鎖鑰或誘導契合模型因為技術限制無法準確考慮水和蛋白/配體動力學這兩個因素，所以藥物/靶點相互作用基本是剛性分子間在真空狀態的結合。雖然模型失真但仍然找到很多藥物，不過如果要更理性設計藥物則需要更詳細的分子信息。

化學過程的方向性由熱力學第二定律決定。封閉系統的進展方向是整個系統自由能下降的方向，自由能由熵和焓兩部分組成。人們早就發現在藥物分子改造過程中增加配體與靶點之間相互作用（增加焓）通常是以熵損失為代價、自由能並無收益，即所謂的熵焓補償現象。這如同足球比賽加強進攻就得放棄防守，雖然進球增加失球也增加、並未增加勝率。如果想增加藥物活性必須得打破熵焓補償、但如何從分子水平打破並無根據，所以藥物設計還是一個經驗學科。藥物分子與靶點蛋白類似男女組成家庭，即有所得也有所失。淨結果是不是合適不僅與兩人相互吸引程度有關，也與成家前後兩人生活習性、生活環境變化有關。這篇文章認為柴米油鹽比風花雪月更重要。

因為所有生物過程都發生在水溶液中，所以水在藥物蛋白相互作用中的重要性早就受到很高重視。蛋白、配體表面水分子在結合後會進入水溶液，從這個複雜過程提取有效信息非常困難。即使考慮水的作用也基本把所有水分子一視同仁，但現實中蛋白表面不同位置的水分子對結合的貢獻不同。實驗上目前沒有可靠技術可以測量溶液狀態表面水的變化，通常需要比較結合前後高解析度晶體結構（找出哪些是高能水、哪些是穩定水）。如果通過計算則需要大量計算時間，據我所知這個計算問題依然沒有解決。同樣蛋白動力學準確信息也非常難以通過實驗或計算得到。遺憾的是這兩個重要的系統性質對結合熵焓變化至關重要，如果不能足夠參數化就難以真正預測熵焓變化、也無法理性打破熵焓補償。

和新藥發現的其它學科一樣，即使沒有可靠的理論基礎和精確理解新藥也是偶爾可以找到的，但代價是更高失敗率。RAS、磷酸酶這些靶點不一定根本沒有高活性配體，只是這些靶點對配體結構要求太苛刻、僅憑高通量篩選加上構效關係開發找到高活性配體需要太長時間。當然對於很多靶點準確預測結合能並不十分關鍵，現在的合成、測試通量下AI很快就能找到高活性配體。但對於上面提到的非成藥靶點這些細節的重要性就表現出來了，分子識別的更深刻細節和有效信息對擴大成藥空間會有很大幫助。

相關焦點

  • 學習網際網路必須搞懂兩個重要概念:「熵」與「焓」
    一、為什麼要學習「熵」與「焓」人類的發展脫離不了規律，熵和焓代表了自然的規律。少丹老師多次提到過「熵減」「焓增」，理解這兩個概念可以幫助我們更深刻的理解產業網際網路。二、什麼是「熵」、「焓」熵的概念最早起源於物理學，用於度量一個熱力學系統的無序程度。熵增過程是一個自發的由有序向無序發展的過程。熱力學定義：熵增加，系統的總能量不變，但其中可用部分減少。熵減即負熵，是熵函數的負向變化量。
  • 製冷系統的「焓」、「熵」弄明白了嗎?
    在製冷過程中，製冷工質在系統中流動時，其內能和外功總是同時出現的，所以，引入「焓」這個狀態參數，可以使熱力計算得到簡化：　　dQ =dh（式中Q為熱量、h為焓、d為變量）　　焓是狀態參數，只與系統的初、終狀態有關而與過程無關。
  • 製冷百科:熱能、熱量、製冷量、內能、焓、熵名詞解釋!
    熱能：熱能是能量的一種形式，它是物質分子運動的動能，熱能是可以隨物質運動由一種形式轉變為另一種形式的能量。熱量：熱量是物質熱能轉移時的度量，是表示物體吸熱或放熱多少的物理量，用符號Q表示，國際單位制中，熱量的單位是焦耳（J）或千焦（KJ）。
  • 二元合金混合焓數據
    談到高熵合金不可避免就涉及到了熵和焓這兩個熱力學的概念。
  • 這就是壓焓圖,你懂了嗎?
    本文帶您全方位了解壓焓圖。純物質的特性可以繪製成圖表：1、壓力 – 溫度圖（P - T圖）2、溫度 – 熵圖（T - S 圖）3、溫度 – 焓圖（T - h 圖）4、壓力 – 焓圖（P - h 圖）注意：
  • 熱力學第三定律與物質的規定熵
    它解決了如何通過實驗測求規定熵的問題。　　熱力學第三定律有好幾種表述方法，這些表述方法字面上雖然各不相同，但其內容實質具有一定的聯繫和等效性。對熱力學第三定律的一種基本表述為：「不能用有限的手續把一個物體的溫度降到絕對零度」。而化學熱力學中最普遍採用的表述為：「在絕對零度時任何純物質的完整晶體的熵等於零」。這裡所謂完整晶體是指晶體中的原子或分子都只有一種排列形式。
  • npj: 相穩定性預測—看看熵的臉色
    海歸學者發起的公益學術平臺分享信息，整合資源交流學術，偶爾風月高熵合金含有多種元素而且比例很大，容易導致相分離，通常具有淺混合焓和相似級別的熵。因此，合金的相穩定性既取決於混合焓又取決於混合熵，必須等量齊觀地了解它們各自對合金熱力學性質的貢獻，才能預測合金的穩定性。來自美國懷俄明大學的Dilpuneet Aidhy教授等，採用密度泛函理論計算，檢測了不同類型的熵在7種具有淺混合焓的二元金屬合金中的貢獻。他們發現依靠混合焓來預測固溶體穩定性是不準的。
  • 巖土工程師考試《基礎輔導知識》:熵與熵變的介紹
    （一）體系的混亂度與熵　　所謂體系的混亂度，就是指體系內部所有物質微粒（包括分子、原子、離子、電子、原子核、原子團，以及由這些基本粒子組成的更大的集合體、團粒等）所處狀態的混亂程度。這是與這些微粒的排列有序性相反的一個概念。熵是人們用來描述、表徵體系混亂度的函數。
  • 《信條》裡那些有點難的物理學:一個＂逆熵＂的世界為何不合理?
    在這個非常原始、想要違反熱力學第二定律的假說中，馬克士威爾假設有一個很無聊、閒著沒事的熱力學惡魔，剛好看守連接兩個不同溫度房間的通道，當氣體分子飛過去的時候，惡魔無視熱力學、只讓速度較慢的氣體分子進入一個房間，讓速度較快的分子進入另一個房間。綜合以上的假說和發現，我們可以非常大概的理解《信條》中的關鍵道具：逆轉門，到底是個怎樣的存在。
  • VASPKIT校正氣體分子自由能
    自由能校正中首先要校正ZPE，然後計算配分函數q，然後校正體系內能(U)，焓(H)，熵(S)，ZPE。由此可以引入，反應溫度、壓力對能量的影響。隨後可以進一步考慮 pH、電極電勢等等外界因素對化學勢的影響，討論結果才和真實的實驗情況更為接近。
  • 高熵合金在塗層領域的應用
    目前研究大多報導製備塊狀WC/高熵合金複合材料。由於塊狀WC/高熵合金成本高，因此研究製備WC/高熵合金複合塗層對進一步擴大高熵合金的實際應用具有重大意義。目前，WC/金屬基複合塗層的製備方法主要有雷射熔覆和熱噴塗，但是這些方法製備的WC/金屬基複合塗層存在較多裂紋和孔隙。
  • 以政治建設為統領 提升能力 增「焓」降「熵」
    該黨支部提煉出「不忘初心、牢記使命、求實創新、勇創一流」的五室精神，提出「攀防熱高峰，護型號遠行」的五室願景，通過開展「黨員心語」、上黨課、聽講座、進行形勢任務教育、與離退休老同志座談等活動傳承航天精神，通過具有五室特色的「焓熵文化」建設，以提高整體能力來增加焓值，以加強溝通、理順關係來減少內耗、降低熵值，以黨建促創新、促和諧、促發展，營造團結協作、創新發展、敢為人先的工作氛圍。
  • 一文讀懂高熵合金
    由於高熵合金可能具有許多理想的性質，因此在材料科學及工程上相當受到重視。過往的概念中，若合金中加的金屬種類越多，會使其材質脆化，但高熵合金和以往的合金不同，有多種金屬卻不會脆化。熵表示一個體系內的混亂程度，越混亂熵就越高，越有秩序熵就越低。根據熱力學第二定律，在自然界中，一切孤立的系統都會向熵增大的趨勢發展。
  • 高熵合金
    高熵合金具有單一的晶體結構。大量的試驗證實，高熵合金可以形成單一的體心立方或面心立方結構相或者體心立方面心立方簡單的混合相結構。高熵合金在鑄態和完全回火態會析出納米相結構甚至非晶質結構。當高熵合金熔化時，所含元素原子混亂排列，在冷卻凝固過程中，因涉及各主元素眾多原子的擴散再分配，將阻礙晶體的形核和生長，因此，有利於納米相的形成。
  • 科學家發現了新型的半導體熵穩定材料
    最近，密西根大學的材料科學與工程系的研究人員利用熵來穩定新型的半導體材料，這種材料基於高熵硫族化物合金，這一發現為在功能應用中廣泛採用熵穩定半導體的方法。熵是一種量化材料無序程度的熱力學量，它已被用來通過以混合每種成分來合成從高熵金屬合金到熵穩定陶瓷的大量的新型材料。
  • npj: 形成焓的從頭算誤差—協同糾正
    海歸學者發起的公益學術平臺分享信息，整合資源交流學術，偶爾風月在材料計算設計中，準確預測化合物的熱力學穩定性至關重要，這主要依賴於形成焓的計算，即相對於元素參考相的焓變化。對於氧化物，該化合物通常是離子絕緣體，而元素是金屬或半導體和雙原子氣體時，當與實驗焓相比時，DFT的標準近似導致幾百meV /原子的平均絕對誤差。來自美國杜克大學的Stefano Curtarolo領導的團隊，基於最近鄰陽離子-陰離子鍵的數量，引入了一種完全主動的校正方案：「協調校正焓（CCE）」方案。
  • 鍵能和鍵焓
    鍵能和鍵焓都是能量，單位為kJ∙mol-1，數值相差不大，一般用鍵能表示但是鍵焓的數值。為什麼？
  • 這是物理的錯,是熵的錯
    在物理學中，有一個名詞——熵，用來度量給定時刻體系混亂程度。而且，根據物理學規律，我們不可能戰勝它，永遠都要臣服於它。不管我們做什麼，熱力學第二定律都會說：「宇宙中的熵將保持不變，或者增加。」因此，熵也許是宇宙中唯一真正不可阻擋的力量，儘管它不是真正的力量。但從大爆炸開始，它就開始行動了，推動著宇宙的運行，直到宇宙的熱寂。
  • 熵:傷腦筋的熵
    實際上，體積、壓強也是emergent 物理量，熵並不比體積或壓力是emergent更難理解。對於少粒子體系來說，粒子在容積為V的約束空間中遊蕩，我們很少會把一個大的真空室當作是幾個分子氣體體系的體積。只當分子數足夠多的時候在整個約束空間的每個小區域內的分子密度，或該空間區域被粒子訪問的頻率，都是抗漲落的（即漲落不對宏觀性質產生可感知的影響），我們才把約束空間當作氣體體系的體積。