2020諾貝爾生理學獎或醫學獎實至名歸,獲獎者發現與肝癌密切

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諾貝爾生理學或醫學獎（英語：Nobel Prize in Physiology or Medicine；瑞典語：Nobelpriset i fysiologi eller medicin），是諾貝爾獎的五個獎項之一，根據諾貝爾1895年的遺囑設立，旨在表彰在生理學或醫學領域作出重要發現或發明的人。

2020年諾貝爾生理學或醫學獎於10月5日揭曉，在瑞典斯德哥爾摩卡羅琳醫學院的公布現場。

該獎項頒給了哈維·阿爾特 (Harvey J. Alter)、麥可·霍頓 (Michael Houghton)、以及查爾斯·賴斯 (Charles M. Rice)，以表彰他們在發現C型肝炎病毒（HCV）方面所做出的貢獻。

評獎委員會認為，他們在與血源性肝炎的鬥爭中做出了「決定性貢獻」，而血源性肝炎是可能導致肝硬化和肝癌的全球重大健康問題。他們的開創性發現是鑑定出一種新型病毒，即C型肝炎病毒。

評委會強調，此前對甲型和B型肝炎病毒的研究已有不少發現，但大多數血源性肝炎病例仍無法解釋。HCV的發現，揭示了其他慢性肝炎病例的病因，並使血液檢測和研發抗病毒新藥成為可能，挽救了數百萬人的生命。①

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HCV的危害與治療

1989年HCV才被確定，是由於英國生物化學家麥可·霍頓（Michael Houghton）等人，成功分離出C肝病毒的RNA片段（HCV-RNA）。C肝病毒主要分為6個基因型，用數字1-6表示；50個亞型，用英文字母表示。

C肝病毒模式圖

HCV傳播途徑包括接吻、擁抱、噴嚏、咳嗽、食物、飲水、共用餐具和水杯、無皮膚破損等。注射吸毒、不安全注射做法、不安全的衛生保健、輸入未經篩查的血液和血液製品以及可導致血液接觸的性行為，都可造成HCV感染。

HCV的危害

據世界衛生組織統計，全球HCV的感染率約為3%，估計約1.8億人感染了HCV，每年新發C型肝炎病例約3.5萬例。C型肝炎呈全球性流行，可導致肝臟慢性炎症壞死和纖維化，部分患者可發展為肝硬化甚至肝細胞癌（HCC）。

在我國，相對於B肝防治，C肝被長期忽視。一般認為，我國的HCV感染率大於1%（1000-4000萬感染者），是HCV感染人數最多的國家。而且，HCV感染具有高隱匿、高慢性化和高漏診，有低疾病認知、低就診率和低治療率等特點。②

我國C肝病毒的主要亞型

不久前，一項發表在《柳葉刀：胃腸病學和肝臟病學》的報告指出，在中國，如果能夠通過治癒C肝預防患者的過早死亡、恢復患者的勞動力，帶來的好處可能更大。

HCV的治療

與A肝和B肝病毒相比，HCV高度可變，且能夠通過誘導無效抗體的產生，從而阻止人體的免疫系統做出反應，為疫苗開發帶來了巨大挑戰。過去30年，C肝疫苗與HIV疫苗、流感病毒疫苗一起，被稱做疫苗開發失敗的三大典型。

由於HCV的預防性疫苗尚未成功研發，對慢性患者進行早期病毒檢測和適當的治療管理，可以預防併發症的發生，從而改善患者的健康狀況。因此，控制病毒傳播、提高療效，主要依靠準確快速的實驗室診斷方法。

C肝的診斷與治療前評估

目前確定和臨床廣泛應用的HCV診斷方法有兩大類：血清學檢測技術以及核酸檢測技術。抗-HCV檢測是臨床實驗室應用最廣泛的HCV感染初篩實驗，但是在剛剛感染抗體暫未形成的窗口期，易出現假陰性結果。核酸檢測目前被認為是診斷HCV感染的金標準。

目前C肝治療已經到達精準醫學階段，即根據C肝患者所感染病毒的具體類型，通過特定藥物給予直接抗病毒方案（DAA）。2017年以來，多個DAA治療慢性C型肝炎（慢C肝）的方案被批准，如索磷布韋、達塞布韋聯合奧比帕利、達拉他韋聯合阿舒瑞韋以及西美瑞韋等，為患者提供了多樣化的治療選擇。

雖然目前已有可以治癒HCV感染的藥物，但若發現太晚，錯過最佳治療時間，仍可能導致嚴重肝臟併發症。③

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HCV與肝癌及治療

霍頓三人對HCV的研究意義重大。

HCV與肝癌

據世界衛生組織（WHO）數據，全球約7100萬人感染HCV，許多慢性感染者會發展成肝硬化或肝癌，是肝癌的一個主要致病因素。2016年，約有39.9萬人死於C型肝炎，主要緣於肝硬化和肝細胞癌（原發性肝癌）。

HCV感染後引發肝癌的模型

相比B肝，C肝更為兇險，其轉化為肝硬化、肝癌的機率更高。慢性C肝患者中約10%-40%將進展為肝硬化，其中又有1%-5%最終進展為肝癌。HCV慢性感染者發生肝癌的風險比是普通人群的15-20倍，HCV感染者在30年隨訪中肝癌發生率為1%-3%。我國肝癌患者中，HCV抗體陽性率約為4%-10%，HCV相關性肝硬化患者每年肝癌發生率為1%-4%。④

WHO統計數據顯示，2018年中國肝癌的新發病例和死亡病例均佔全球半數，新發患者人數和死亡患者人數都接近40萬，70%以上的肝癌患者是包括HCV在內的肝炎病毒攜帶者。肝癌患者5年生存率在常見癌症中為最低，僅為12.1%。

據腫瘤專家介紹，約80%的肝癌患者首次診斷時已進入中晚期，失去了根治性手術的機會。即使是根治性手術治療，5年內仍有60%-70％患者出現轉移和復發，肝癌的高轉移和復發特性成為影響患者長期生存的主要原因。

肝癌的放療

安全有效的創新治療手段是我國肝癌患者的迫切需要。目前，肝癌治療方法包括肝切除術、肝移植術、局部消融治療、TACE（經導管動脈化療栓塞術）、放射治療、全身治療等。

隨著現代精確放療技術的發展和相關臨床研究的深入，放療在肝癌治療中的重要性越來越顯著。國家衛健委今年年初發布的《原發性肝癌診療規範(2019年版)》，充分肯定了放療在肝癌治療中的重要地位，並做了詳細規定：

外放射治療適應證：

①CNLCIa、部分Ib期肝癌患者，如無手術切除或局部消融治療適應證或不願接受有創治療，也可考慮採用肝癌立體定向放療(SBRT)作為替代治療手段，據報導其生存時間與手術切除或局部消融治療類似(證據等級2)。

②CNLC IIa、IIb、IIIa期肝癌患者，有證據表明TACE聯合外放療，可改善局部控制率、延長生存時間，較單用TACE、索拉非尼或TACE聯合索拉非尼治療的療效好(證據等級2)，可適當採用。

③CNLCIIIb期肝癌患者部分寡轉移灶者，可行SBRT，延長生存時間；外放療也可減輕淋巴結、肺、骨、腦或腎上腺轉移所致疼痛、梗阻或出血等症狀(證據等級3)。

④一部分無法手術切除的肝癌患者腫瘤放療後縮小或降期，可轉化為手術切除(證據等級2)；外放療也可用於等待肝癌肝移植術前的橋接治療；肝癌手術切緣距腫瘤≤1cm的窄切緣術後可以輔助放療，減少病灶局部復發或遠處轉移，延長患者無疾病進展期(證據等級3)。⑤

外放射治療禁忌證：肝癌患者如肝內病灶彌散分布，或CNLC IV期者，不建議行外放射治療。⑤

螺旋斷層放療是一種依託於螺旋斷層放射治療系統TOMO設備的癌症放射治療方法，將精確放療的水平提升到一個新的高度。在肝癌治療中，TOMO放療既可以做立體定向放療，也可以做常規分割放療，在提高靶區勾畫精確度、提高靶區照射劑量、減少呼吸運動對治療計劃的幹擾、降低正常組織照射損傷、降低放射性肝病的發生概率及嚴重程度方面優勢突出。

TOMO(託姆刀) 放療照射模式

對於肝癌放療，呼吸運動是導致肝臟腫瘤在放療過程中運動和形變的主要原因。TOMO自帶的MVCT為患者在每次治療前做一次CT掃描提供機會，配合自帶的劑量驗證功能，儘可能消除呼吸運動、腫瘤生長等造成的微小誤差，為每次治療做到精準無誤提供保障，極大地提升肝癌的治療效果，降低了復發轉移風險。

遏制肝癌需要從源頭防控，以阻斷「肝炎→肝硬化→肝癌」的發展。

剛過去的第10個世界肝炎日的主題是：沒有肝炎的未來。2016年，世界衛生組織提出，在2030年之前，實現B肝新發感染病例減少95%，C肝新發感染病例減少80%，病毒性肝炎相關死亡率降低65%。

三種肝炎病毒引發疾病的示意圖

2020年諾獎生理學或醫學獎頒發給HBV的發現者，是對美國科學家哈維·阿爾特、查爾斯·賴斯及英國科學家麥可·霍頓科研工作的尊重和肯定。有理由相信，在持續經濟投入、積極篩查與治療的前提下，沒有肝炎的未來不再是口號。

本文參考資料：

① http://www.xinhuanet.com/tech/2020-10/05/c_1126576874.htm?baike

② 2020-10-06 醫學論壇網公眾號《為什麼2020年諾貝爾獎授予C肝研究？》

③ 2020-10-06檢驗醫學公眾號《諾獎級的發現，人類與C肝的百年戰爭》

④ 2015-11-03復旦大學附屬腫瘤醫院公眾號《C肝，導致肝癌的又一「禍首」》

⑤ 王姍,吳慶旺,李小科,等.《原發性肝癌診療規範 (2019年版) 》解讀[J]. 臨床肝膽病雜誌, 2020, 36(5): 996-999.