在現今的世界範圍內，由於先進醫療資源的壟斷和匱乏，使得具有藥理特性的植物成為了發展中國家的主要醫學資源，這一領域被稱之為傳統醫學、土著醫學或民間醫學。根據WHO的定義，這一技術基於各類治療情況的典型理論，例如經驗的知識、技能和實踐，普遍適用於預防、診斷、改善或治療各類疾病。其中，「人們與植物相互作用的科學」這一分支受到了越來越廣泛的關注，根據民族植物學的深入研究，許多天然化合物具有良好的藥理活性，例如抗氧化活性、抗炎活性及抗病毒活性等，因此它們可以通過一定程度的設計成為消炎藥、鎮痛藥、抗痙攣藥、抗糖尿病藥、抗病毒藥和抗癌藥等。
說起小檗鹼，可能大家會有點陌生，但是一句熟悉的歇後語大家肯定都知道：啞巴吃黃連——有苦說不出！
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沒錯，黃連裡苦味的最主要成分就是黃連素，即鹽酸小檗鹼。這是一種分布在各種天然草藥中的異喹啉生物鹼，其以鹽酸鹽（鹽酸小檗鹼）的形式存在於黃連中，研究發現該化合物可用於治療腫瘤、肝炎、心血管疾病、高血壓、炎症、細菌和病毒感染、腹瀉、阿爾茨海默氏病和關節炎等疾病的治療等方面。
「歷史之源」
黃連素最早是在先秦時期發現的，隨著藥理研究的進一步深入，我國漢代《神農本草經》中已詳細記載了黃連的功效，此書是現存最早的中藥學著作，史傳起源於神農氏，於東漢時期公元25 -220年集結整理成書。而其單晶結構首次被解析出是來源於1917年從白毛莨（Hydrastis canadensis）分離出來的提取物。
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「醫學用途」
01
抗氧化效應
在正常情況下，人體在抗氧化劑和促氧化劑之間保持平衡。而氧化應激是一種有害過程，可能是細胞結構受損的重要介質，從而誘發各種疾病狀態，如心血管疾病，癌症，神經系統疾病和糖尿病。活性氧(ROS)的過量產生，最常見的是通過細胞因子過度刺激NADPH或通過線粒體電子傳遞鏈和黃嘌呤氧化酶，可導致氧化應激。實驗表明，小檗鹼的代謝產物和小檗鹼顯示出優異的-OH清除活性，其效果與強效抗氧化劑維生素C大致相當。以糖尿病造模的大鼠給予小檗鹼可監測到SOD(超氧化物歧化酶)活性的提高， MDA(脂質過氧化的標誌)水平的降低[1]。進一步的結果表明，小檗鹼的清除活性與其亞鐵離子螯合活性密切相關，而小檗鹼的C-9羥基是必需的部分。
02
抗腫瘤效應
關於小檗鹼的抗癌作用已有大量報導，近些年的各項研究表明小檗鹼在輔助治療卵巢癌、子宮內膜癌、宮頸癌、乳腺癌、肺癌、結直腸癌、腎癌、膀胱癌、前列腺癌等嚴重癌症疾病上具有重要意義[2]。小檗鹼可通過與各種靶標和機制的相互作用來抑制腫瘤細胞的增殖，其可以改變癌基因和癌發生相關基因的表達，以達到調節相關酶的活性達到抑制增殖的目的[3]。
03
心血管效應
小檗鹼在心血管疾病的治療上起著舉足輕重的作用，且適用面極其廣泛。小檗鹼通過降低室性早搏的發生率和抑制室性心動過速的發生，從而達到抗心律失常的目的。其次，血脂異常是心血管疾病的主要危險因素，其特徵是總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇(LDL)水平升高，以及高密度脂蛋白(HDL)水平下降，而小檗鹼可以極強的維持這些指標的穩定性。長期高血脂是導致動脈粥樣硬化斑塊形成的一個重要原因。據報導，小檗鹼會影響肝細胞中的LDL受體以降低肝細胞人體血清膽固醇水平。不僅如此，小檗鹼具有正性肌力作用，已被用於治療充血性心力衰竭[4]。
04
內分泌效應
糖尿病(DM)是一種代謝紊亂，其特徵在於胰腺B細胞不能產生足夠的胰島素而導致的血糖水平升高(高血糖)，或者喪失對胰島素的有效靶組織反應。小檗鹼的降糖作用是在20世紀80年代治療具有糖尿病的腹瀉患者偶然發現的。
許多研究表明，小檗鹼通過以下機制降低血糖：
抑制線粒體葡萄糖氧化並刺激糖酵解，隨後增加葡萄糖代謝；
通過抑制肝臟中的線粒體功能降低了ATP水平；
抑制DPP 4（一種普遍存在的絲氨酸蛋白酶）的活性，從而可裂解某些肽，它們的作用是在高血糖的情況下提高胰島素水平。
小檗鹼通過降低脂質（尤其是甘油三酸酯）和血漿游離脂肪酸水平，對改善組織中的胰島素抵抗和葡萄糖利用具有有益作用[5]。
「未來發展」
雖然目前氯化小檗鹼已廣泛應用於臨床，但不可忽視的一個缺點是其屬於BCS II類藥物，具有較差的水溶性，並不利於患者進行吸收，因此如何開發出合適的藥劑是目前亟待解決的問題。
藥劑學上普遍用來增加水溶性的方案通常是添加大量的水溶性輔料，但隨之而來的問題是劑量靈活性的降低和患者的依從性下降，因此需要更合理的方式進行藥物生物利用度的改善。通常採用的方法還有無定形分散體、藥用鹽和藥物共晶，但無定形通常仍需賦形劑維持其穩定性，而鹽的適用性一般適用於有可電離基團的藥物，相比之下藥物共晶體現出了其優越性：工藝簡單，成本低廉，效果優異。
已有的關於鹽酸小檗鹼的藥物共晶設計主要有兩類，一是與酸類配體形成共晶，二是與黃酮類化合物形成共晶。前者在生物利用度上有了較大的提升，但配體是否能用於臨床長期使用仍待考證，而與黃酮類化合物的共晶設計雖然生物利用度提升不如前者，但巧妙的通過晶體工程學[6]的方法提高了將兩種小分子藥物進行聯用，可以共同提高兩者的療效，是一種比較成功的改善理化性質的方法。
圖片來源：論文《Two Cocrystals of Berberine Chloride with Myricetin and Dihydromyricetin: Crystal Structures, Characterization, and Antitumor Activities》，doi: 10.1021/acs.cgd.9b00939）
如今小檗鹼已可以人工合成並通過晶體工程學的方法可以進行改性，成本低廉，工藝先進，且隨著醫學研究的發展和化學研究的深入，小檗鹼必將顯示出更多的藥用效果。一方面，小檗鹼不僅在傳統的藥理研究中的抗菌、抗病毒、抗炎、抗腫瘤、抗糖尿病、治療心腦血管疾病方面也取得顯著成果，同時其晶體工程學的設計及形態分析也受到廣泛關注。由於療效顯著且毒副作用小使得其在臨床應用方面大有可為，前景廣闊。隨著細胞生物學的發展，小檗鹼的藥理作用機制將從細胞水平乃至分子、靶點水平得以闡明，為其臨床應用提供更多的理論依據。
參考文獻：
1.Li Z, Geng Y N, Jiang J D, et al. Antioxidant and anti-inflammatory activities of berberine in the treatment of diabetes mellitus[J]. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine, 2014, 2014.
2.Hou Q, Tang X, Liu H, et al. Berberine induces cell death in human hepatoma cells in vitro by downregulating CD147[J]. Cancer science, 2011, 102(7): 1287-1292.
3.Tillhon M, Ortiz L M G, Lombardi P, et al. Berberine: new perspectives for old remedies[J]. Biochemical pharmacology, 2012, 84(10): 1260-1267.
4.Marin‐Neto J A, Maciel B C, Secches A L, et al. Cardiovascular effects of berberine in patients with severe congestive heart failure[J]. Clinical cardiology, 1988, 11(4): 253-260.
5.Chen F L, Yang Z H, Liu Y, et al. Berberine inhibits the expression of TNFα, MCP-1, and IL-6 in AcLDL-stimulated macrophages through PPARγ pathway[J]. Endocrine, 2008, 33(3): 331-337.
6.Li P, Ramaiah T, Zhang M, et al. Two Cocrystals of Berberine Chloride with Myricetin and Dihydromyricetin: Crystal Structures, Characterization, and Antitumor Activities[J]. Crystal Growth & Design, 2019, 20(1): 157-166.
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