騰訊AI Lab 聯合研究登上Nature子刊,獨創方法提升蛋白質結構預測...

11月17日，騰訊公布了一項人工智慧助力藥物發現的新進展。

通過騰訊自研的提升蛋白質結構預測精度的新方法，聯合研究團隊首次解析了II型5a還原酶（SRD5A2）的三維結構，揭示了治療脫髮和前列腺增生的藥物分子「非那雄胺」對於該酶的抑制機制，這將有助於深化研究相關疾病的病理學機制及藥物優化。

此次，騰訊 AI Lab 採用「從頭摺疊」的蛋白質結構預測方法幫助解析了SRD5A2晶體結構，並通過自研AI工具「 tFold」有效提升了蛋白質結構預測精度，在科研突破中發揮了核心作用。除了在SRD5A2結構中的應用，這套方法還可以拓展應用於蛋白質分子和病理學機制的相關研究中。

該項聯合研究成果於近日登上了國際頂級期刊 Nature 子刊《 Nature Communications》。論文題為《人體類固醇II型5a還原酶與抗雄激素藥物非那雄胺的結構研究》，由南科大生物系魏志毅副教授課題組與匹茲堡大學張誠教授、新加坡 A*STAR 研究所範昊研究員、騰訊 AI Lab 黃俊洲博士帶領的研究小組合作完成。本次得到權威學術期刊發表及評審的高度評價，也驗證了該成果對藥物研發的創新價值。

論文連結：https://www.nature.com/articles/s41467-020-19249-z

據了解，tFold工具還在CAMEO（全球唯一的蛋白質結構預測自動評估平臺）的國際測評中連續半年保持周度冠軍。目前，tFold公測版本已通過騰訊「雲深智藥（iDrug）」平臺官網對外開放。

官網連結：https://drug.ai.tencent.com/console/cn/tfold

「從頭摺疊」新方法破解晶體學難題

在人體內，性激素有促進性器官成熟、副性徵發育及維持性功能等作用。

二氫睪酮是人體中已知最強的雄激素，對於人體的發育和生理活動至關重要，但同時也需要保持合理的平衡。一方面，二氫睪酮控制著男性性器官的發育，水平過低將導致男性性徵缺陷。另一方面，水平過高又是導致前列腺增生和脫髮的罪魁禍首。

合成性激素依賴類固醇還原酶，二氫睪酮即由 SRD5A2 催化合成。因此，當患者因為二氫睪酮水平過高而出現前列腺增生和脫髮問題時，可以通過抑制 SRD5A2 來降低患者二氫睪酮水平。作為SRD5A2 的高效抑制劑，非那雄胺（finasteride）被廣泛用於治療這類疾病。

儘管 SRD5A2 具有重要生理作用，其高解析度結構信息卻十分缺乏，導致 SRD5A2 催化二氫睪酮合成的機理以及非那雄胺抑制 SRD5A2 酶活的機制並不清晰。

這是由於 SRD5A2 具有獨特的七次跨膜結構，其與人類全部已知結構的蛋白在結構上存在較大差異，難以通過「模板建模」（template-based modeling）方法獲得初始構型來解析晶體數據。同時又因為 SRD5A2 是一類多次跨膜蛋白，使得傳統的用於獲取蛋白質晶體相位信息的「重原子替代」(Heavy-atom derivatization)方法亦難以奏效。

為了解決這一難題，騰訊 AI Lab 科研團隊採用了難度更高的「從頭摺疊」（de novo folding）方法來預測 SRD5A2 蛋白的三維結構，並將其用於「分子置換」（molecular replacement, MR）的初始構型來解析晶體數據。

所謂「從頭摺疊」，是相對於「模板建模」的一種蛋白質結構預測方法。「模板建模」是目前最普遍的蛋白結構預測手段，但有一個使用前提——人類已知的蛋白結構資料庫（即PDB）當中，必須存在和預測的蛋白相似的結構，否則就無法使用。而騰訊AI Lab採用的「從頭摺疊」方法則跳出了這個限制，可以不依賴於模板來預測蛋白結構。

但此前，通過「從頭摺疊」方法預測的蛋白質結構精度不高，難以滿足晶體數據解析的精度需要。而在騰訊 tFold 工具加持下得到的高精度「從頭摺疊」的結構模型，為分子置換方法提供相位，繼而解析確定2.8Å 原子級別精度的SRD5A2晶體結構。

這一結果能直接推進我們對體內 SRD5A2 活性失調引發的各類疾病的理解，進而為基於 SRD5A2 結構的藥物開發提供更多有價值的參考信息。

《Nature Communications》的一位評審對此創新方法給予了高度評價：「作者能用預測的分子置換（MR）模型來確定晶體結構，這一點非常有趣。本評審認為該技術確實非常出色，整個X射線晶體學界將從該方法中受益匪淺。」

《Nature Communications》期刊評審評論原文節選

 自研冠軍級 tFold 工具突破蛋白質結構預測精度

騰訊 AI Lab 自研的 tFold 工具正是破解 SRD5A2 蛋白結構這一重要難題的關鍵。為了提升「從頭摺疊」方法（又稱「自由建模」）的精度，tFold 工具通過三項技術創新，實現了蛋白結構預測精度的大幅提升。

首先，實驗室研發了「多數據來源融合」（multi-source fusion）技術，來挖掘多組多序列聯配（multiplesequence alignment, MSA）中的共進化信息。

然後，藉助 「深度交叉注意力殘差網絡」 （deep cross-attention residual network，DCARN），能極大提高一些重要的蛋白2D結構信息（如：殘基對距離矩陣）的預測精度。

最後，通過一種新穎的「模板輔助自由建模「（Template-based Free Modeling, TBFM）方法，將自由建模（Free Modeling, FM）和模板建模（Template-based Modeling, TBM）生成的3D模型中的結構信息加以有效融合，從而大大提高了最終3D建模的準確性。

在研究方面，tFold 平臺已在國際公認最權威的測試平臺CAMEO上證明其創新價值及有效性。騰訊 AI Lab 於2020年初在CAMEO平臺註冊了自動化蛋白結構預測伺服器 tFold server，並自2020年6月起至今一直保持周度（圖1）、月度、季度、半年度冠軍。tFold server在一般案例上領先業內權威方法6%以上，在困難案例上則領先12%以上。

在應用方面，tFold server的公測版也已經在騰訊「雲深智藥」平臺發布。用戶可以手動輸入待預測的胺基酸序列或從本地上傳FASTA 格式的序列文件。在經過一定時間的計算之後，用戶即可得到使用「從頭摺疊」方法預測得到高精確度蛋白結構（下圖）。

tFold server的3D Modeling輸出頁面。左邊部分為從頭摺疊得到的3D蛋白模型；右邊部分是該3D模型在給定的預測殘基對距離矩陣下的偏差。

騰訊「雲深智藥」用AI持續助力藥物發現

依託大數據挖掘與機器學習等先進技術優勢，騰訊正致力於推動AI與醫療產業的深度結合，助力社會整體醫療水平提升。

據了解，「雲深智藥」是騰訊發布的首個AI驅動的藥物發現平臺，整合了騰訊 AI Lab和騰訊雲在前沿算法、優化資料庫以及計算資源上的優勢，致力於幫助用戶大幅度減少尋找潛在活性化合物的時間和成本。

騰訊「雲深智藥」平臺主要功能

「雲深智藥」的五大模塊覆蓋臨床前新藥發現全流程，目前各功能模塊正持續完善與升級。除蛋白質結構預測外，平臺還上線了分子生成模塊。AI驅動的分子生成模型是輔助小分子藥物設計的重要工具之一，不僅能加速藥物發現流程，還能啟發藥化專家跳出現有的分子庫，探索更大的化合物空間。該模塊還整合了ADMET屬性預測功能，可對生成的新分子實時進行屬性篩選。

此外，平臺的逆合成算法也已取得了一定進展，計劃於明年上線。其它小分子和大分子藥物發現功能模塊也將逐步上線。

除藥物研發以外，騰訊 AI Lab 也在影像篩查、病理診斷等多個醫療領域持續探索，不斷拓展和深化研究與應用。

在AI助力醫療技術方面，實驗室聯合多家合作單位研發了中國首款智能顯微鏡，幫助醫生提高工作效率。2020年10月，在免疫組化樣本（IHC）分析的基礎上，智能顯微鏡新增了針對宮頸液基細胞（TCT）標本進行臨床樣本的顯微圖像進行觀察、篩選、標記功能，並已獲得國家藥監局審批證書。

在病理研究領域，騰訊 AI Lab 也研發出了世界領先的前沿算法，比如斬獲MICCAI 2020 CPM-RadPath 挑戰賽第一名的算法，能夠準確區分神經膠質瘤（大腦最常見腫瘤）的不同亞型並進行分級，有望彌補人工診斷效率低、主觀因素影響較大等問題。

此外，騰訊 AI Lab 在今年早些時候與南方醫院合作發表了名為《基於病理圖片的結直腸癌微衛星不穩定性預測模型的開發和解釋》的文章，利用算法模型可輔助病理醫生篩查結直腸癌中微衛星不穩定亞型，降低微衛星不穩定篩查的條件要求，幫助更多的地方醫院也有能力執行這樣的篩查。