Cell:重磅!中俄美科學家揭示人類2型大麻素受體的晶體結構

2021-01-08 生物谷

2019年3月2日 訊 /生物谷BIOON/ --近日，一項刊登在國際雜誌Cell上的研究報告中，來自中國、俄羅斯和美國的科學家們通過研究揭示了人類2型大麻素受體的晶體結構，相關研究結果有望幫助開發治療炎症、神經變性等疾病的新型藥物，這項研究中，研究人員將2型大麻素受體的晶體結構與此前發現的1型大麻素受體結構進行了比較，他們認為這兩類受體是人類內源性大麻素的陰陽兩面。

圖片來源：Xiaoting Li et al./Cell

依賴受體結構的藥物

這兩種名為CB1和CB2的大麻素受體屬於內源性大麻素系統，而該系統是人類機體中調節多種生物學過程的信號系統，比如機體代謝、疼痛感、神經活性和免疫功能等；我們都知道，通過靶向作用大麻素受體就能減緩機體特定的病理學狀況，包括慢性疼痛等。CB1受體主要存在於機體神經系統中，其負責精神活性效應，而CB2受體則主要存在於機體免疫系統中，有研究表明，其實免疫療法的主要靶點，同時也是治療炎性和神經性疼痛療法的主要靶點，研究者表示，阻斷CB2的分子能夠降低腫瘤的生長。

為了有效治療人類的病理學狀況，新開發的藥物就需要特異性地靶向作用CB1和CB2，然而這兩種受體非常相似，編碼這兩種受體的胺基酸序列有44%都是相同的，因此開發一種選擇性的藥物就需要詳細了解這兩個靶點的結構；並不像CB1，目前研究人員並不清楚CB2的具體結構。

X射線分析揭示CB2的晶體結構

為了能鑑別出單一分子的形狀，研究人員利用許多這樣的分子製造出了晶體，當以高度有序的方式排列時，這種分子暴露於X射線下後就會顯現出其具體結構，研究者將CB2受體結合到阻斷該受體的分子（潛在的候選藥物）上製成了一種晶體，利用X射線分析就能幫助研究者觀察到CB2的結構，並能闡明器如何與阻斷分子（拮抗劑）相互關聯的。

然而受體本質上是一種不穩定的蛋白質，為了對其進行研究，研究者就需要利用基因工程學技術對其進行修飾，這就包括引入突變使得蛋白質在不改變其結構或功能的前提下保持穩定狀態。研究者表示，CompoMug是一種特殊的軟體，其能夠預測突變對穩定受體分子功能的可用性，隨後研究者就利用實驗性手段來檢測這些突變，這項研究中，CompoMug軟體提示CB2受體含有5個突變。

受體結構的發現有望促進新型藥物的開發

隨後研究者比較了CB1和CB2的結構，他們總結道，激活其中一種受體的物質實際上能夠減緩或抑制另外一種受體的功能，反之亦然。最後研究者Petr Popov表示，每一種G蛋白偶聯受體的結構都會展現出高效藥物的設計思路和前景，如今我們揭示了CB1和CB2兩種大麻素受體的晶體結構，後期我們將會設計出選擇性的化合物來靶向作用其中一種受體，同時還會通過深入研究開發出能同時靶向兩種受體的藥物製劑。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Li X, Hua T, Vemuri K, et al. Crystal Structure of the Human Cannabinoid Receptor CB2. Cell. 2019 Jan 24;176(3):459-467.e13. doi: 10.1016/j.cell.2018.12.011

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